肠吸收实验在识别中药注射剂中潜在不安全成分中的应用制造技术

本发明专利技术公开了肠吸收实验在识别中药注射剂所含有的潜在不安全成分中的应用。本发明专利技术是将肠吸收实验方法与液相色谱ＨＰＬＣ指纹图谱相结合，首次将药代动力学方法用于药品质量标准研究。将本发明专利技术应用于中药注射剂的安全性评估，有助于建立起科学的、能够保证中药注射剂安全的质量控制标准，解决中药注射剂产品的质量稳定性和安全性问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肠吸收实验在识别中药注射剂指纹图谱中潜在不安全成分中的应用。
技术介绍
上世纪90年代，中药现代化成为中医药的一个重要的发展方向，而包括注射剂在 内的中药新剂型研究也成为中药现代化的一个标志，各种先进的中药提取技术、冷冻干燥 技术都用在中药注射剂的生产上，使产品的质量稳定性和安全性有了一定程度的提高。最近一些年来，随着临床不良反应监控体系的完善，中药注射剂所导致的临床不 良反应报告逐年增加，并出现多次致人死亡的药物事故。根据国家药监局(SFDA)的数据， 2006年全年共收到药品不良反应病例报告36. 9万份，其中中药不良反应病例报告占14% 至15%，其中绝大部分来自与中药注射剂。中药注射剂的安全性问题受到国家食品药品监 督管理局和相关制药企业的高度重视。药品安全保证的一个是质量标准的制定，如果对制定的药品质量标准缺少是否能 够确保药品安全的论证，那么通过按照这种质量标准对药品的放行前检测就不能保证药品 上市后的安全性。由于欧洲和美国都没有传统药物注射剂这类药品剂型，国际上没有相似 的标准可以借鉴，中药注射剂的质量标准都是我国独自开发的，而如何使这些制剂的质量 标准能够控制药品的安全性成为困扰我国药品监管机构的难题。复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多、有效成分含量要求低，是直接威胁 中药注射剂质量稳定性和使用安全性的三大突出问题。当前列入我国国家标准的中药注射 剂有109种，其中复方制剂有50种，复方制剂的原料药材多达3 12味；单方制剂59种， 非药典法定品种19种，因药品标准颁布的时间不同，质量标准的制定水准参差不齐；注射 剂所含有效物质不低于总固体的70% (静脉内使用不低于80%)即可达到审批标准，这和 欧盟等西方国家植物药注射剂基本都是单方，有效纯度须达98%，另2%非有效成分也须 明确成分相比，我国SFDA的审评标准和欧洲国家相去甚远。国内对中药注射剂的质量控制一直存在着两种不同的理念一种理念是要维护中 药的传统医学理论，认为只有成分复杂才能够符合中药的传统治疗理念；另一种理念是要 按照化学药品的控制标准，搞清楚中药注射剂的每一种成分的化学结构，以及每一种成分 的安全性，两种观点都有着各自的理由。因此，需要开发出一种针对中药注射剂特点的安 全性评估方法，既能保留中药注射剂成分复杂的特点，又能有效地识别其中哪些成分属于 需要关注的潜在不安全成分，并为制定中药注射剂的质量标准提供科学依据，使得中药注 射剂的质量标准能够成为这两种对立理念的有机结合体既能够体现出中药的整体治疗理 念，又能够适应高风险注射剂型的质量控制要求；既不能用中医药的所谓“安全性”光环来 忽视其对药品的安全性监控，也不能一味追求安全性而否定中医药的整体配方理念。而在 两者发生冲突时，首先要保证人民群众的用药安全。来自中医药学专家和部分制药企业的观点认为，中药属于传统药物，其组分都来 自于植物、动物或矿物，其成分本身与化学药物相比具有较高的安全性；而且中药配方具有悠久的临床医疗实践基础和中医理论基础，经过几百年甚至几千年的临床应用证明中药对 人体是安全的。对《国家基本药物目录》中中药注射剂类药品及其同品种不同剂型产品的不良事 件/不良反应报告进行统计(参见《2002年版〈国家基本药物目录〉中药注射剂类药品不 良反应文献调查分析》，王奇等著，《药物警戒》，2007年5月，第4卷第3期总第15期)能 够证明上述观点的前提是正确的，统计结果显示，全部72个中药品种中共有34个药品报告 出现了不良事件/不良反应，共报告不良事件/不良反应4156例，其中注射剂4046例占 99. 76% ；而与这些中药注射剂配方相同的其他中药剂型仅发生10例不良反应，占0. 24%。 由此可见，大多数不良反应高发的中药注射剂，其配方的口服制剂是安全的。然而，这个统计资料恰恰证明了给药方式不同可能引起的差异，传统中药一般都 是口服或外用，古人从没有采用注射器直接注入人体的给药方式。因此，“中药注射剂”这种 药品类别属于基于口服的中药传统配方与西药无菌制剂技术和非肠道给药方式的结合。由 于中药注射剂采用了非肠道给药方式，即经注射直接进入人体，静脉注射自不必说，即使是 肌肉或皮下注射，在注射局部中药注射剂中所含的小分子成分都可以透过注射局部的毛细 血管直接吸收入血，不存在类似肠粘膜的选择性吸收屏障，一些口服给药时肠道不吸收的 成分就会直接进入人体，这些成分可能对人体产生毒性作用。因此，对于那些不能被人体吸 收的有机杂质，应当按照化学药物中含有的杂质限度进行控制，因为这些成分不能代表中 药的安全性。按照美国、欧盟和日本三方共同制定的针对化学药物的杂质控制标准 (ICHQ3A(R2)和ICH Q3B (R2)，见周海钧主译《药品注册的国际技术要求——2007质量部 分》，人民卫生出版社，2006年，第99-111页)，我国在此指导原则基础上制定的《化学药 物杂质研究的技术指导原则》(2005年，SFDA药品评审中心发布的指导文件，见http:// www. cde. org. cn/zdyz. do ？ method = largePage&id = 2060)，要求每一个药物都要建 立起杂质档案(Impurity prof ile)，对药品中含有的杂质进行深入研究，该指导文件对化 学药品中含有的有机杂质的提出了明确的限度要求对于日摄入量小于2克的药品，如含 有超过0.05%的未知杂质必须报告，称为“报告限度(Reporting Threshold) ” ；如含有 超过0. 的未知杂质，必须要对其化学结构做出鉴定，称为“鉴定限度(Identification Threshold)”;如未知杂质含量超过0. 15%，必须通过毒理学实验说明其安全性，称为“质控 限度(Qualification Threshold) ”。由于目前很难证明中药注射剂所含的成分中那些成分 属于有效成分，那些成分属于杂质，因此如果按照上述指导文件对中药注射剂进行杂质论 证和质量研究，就需要对所有超过上述限度的成分进行研究和鉴定，对于通常含有几十种 成分的中药注射剂来说，这是一件非常艰巨的工作，严重地制约了为建立安全可靠的中药 注射剂质量标准而开展的研究工作。由于中药注射剂存在上述安全隐患，SFDA将中药注射剂列为高风险制剂，加大了 监管力度。为了控制中药注射剂质量的一致性，SFDA在2000年发布了《中药注射剂的指 纹图谱研究的技术要求(暂行)》(国药管注 348号文件，2000年08月15日发布， 见 SFDA 网站http://www. sda. gov. cn/WS01/CL0237/15768. html)，要求所有中药注射剂 品种必须建立起指纹图谱的控制方法，明确要求对新申报的中药注射剂和已上市的中药注 射剂实行指纹图谱标准。而指纹图谱的首选是采用高效液相色谱(HPLC)对中药注射剂成分进行分离、检测和描绘出来的色谱图，再通过数据处理仪器自动计算出色谱图上各种成分峰高、峰面积和相对含量。最近10年来，我国相关制药企业在中药注射剂的成分分离检 测上做出很大努力，大多数品种已经建立起指纹图谱的控制手段。然而，尽管我国中药注射剂的生产企业本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠吸收实验在识别中药注射剂所含有的潜在不安全成分中的应用，所述的中药注射剂已建立液相色谱ＨＰＬＣ指纹图谱检测方法，且其中药组方经口服给药已知具有安全性。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙悦平，
申请(专利权)人：孙悦平，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]