用于治疗病毒感染的化合物和方法技术

本发明专利技术公开了用于治疗病毒感染的化合物和单独或与附加药剂组合使用所述化合物的方法以及所述化合物的盐、结晶形式、药物组合物。药物组合物。药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病毒感染的化合物和方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2020年8月27日提交的美国临时申请63/071,134、于2021年3月17日提交的美国临时申请63/162,283和于2021年6月25日提交的美国临时申请63/215,310的优先权，出于所有目的将这些临时申请中的每一者全文并入本文中。

技术介绍

[0003]需要用于治疗病毒感染例如副粘病毒科(paramyxoviridae)、肺病毒科(pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科(picornaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、丝状病毒科(filoviridae)、沙粒病毒科(arenaviridae)、正粘病毒(orthomyxovirus)和冠状病毒科(coronaviridae)感染的化合物和方法。本公开解决了上述和其他需求。

技术实现思路

[0004]本公开提供了式I的化合物：
[0005][0006]或其药学上可接受的盐，其中：
[0007]R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4；R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；或者
[0008]R1和R2一起形成
‑
OC(O)O
‑
或
‑
OCHR6O
‑
；其中
[0009]R6是H、C1‑
C6烷基或C6‑
C
10
芳基；
[0010]R3是H、COR7或COOR7；
[0011]R4、R5和R7各自独立地是C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、C3‑
C8碳环基、C6‑
C
10
芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
[0012]其中R4、R5和R7各自独立地任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、
‑
N3、
‑
OR8、
‑
NR9R
10
和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1‑
C6烷基的取代基取代的苯基；并且
[0013]每个R8独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和C3‑
C6环烷基；
[0014]每个R9独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和C3‑
C6环烷基；
[0015]每个R
10
独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和C3‑
C6环烷基；并且
[0016]碱基是其中
[0017]R
11
是被
‑
OP(O)(OH)2取代的C1‑
C6烷基；
[0018]前提条件是当R3是H时，则
[0019]R1是OCOR4或OC(O)OR4；或者
[0020]R2是OCOR5或OC(O)OR5；或者
[0021]R1和R2一起形成
‑
OC(O)O
‑
或
‑
OCHR6O
‑
。
[0022]本文还提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0023]本公开还提供了治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
[0024]本公开还提供了制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
[0025]本公开还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
附图说明
[0026]图1：示出了化合物1的抗病毒效能。1a
‑
b：通过化合物1(a)和参考化合物A(b)分别代表A、B.1.351、B.1.1.7和P.1谱系以及在VeroE6细胞上的SARS
‑
CoV
‑
2临床分离株WA1/2020、SA/2020、CA/2020和BZ/2021的病毒产量降低。指定了EC
50
浓度。1c
‑
d：化合物1(c)和参考化合物A(d)对VeroE6、HEp
‑
2、BHK
‑
21、HCT
‑
8和一组来自独立供体的原代HAE细胞(“F2”、“F3”、“M2”、“M6”、“DF2”)的体外细胞毒性概况。在(a
‑
d)中，符号表示单个生物学重复(n＝3)，误差条示出了标准偏差，线描绘非线性回归模型。1e：瑞德西韦(remdesivir)对VeroE6、HEp
‑
2、BHK
‑
21、HCT
‑
8和该组原代HAE细胞(“F2”、“F3”、“M2”、“M6”、“DF2”)的体外细胞毒性概况。符号表示单个生物学重复(n＝3)，误差条示出了标准偏差，线描绘非线性回归模型。
[0027]图2：示出了口服给药的化合物1的预防功效。2a：预防功效研究设计的示意图。2b：来自鼻腔灌洗液的病毒滴度；LoD，检测限。2c：每天收集一次温度测量值。2d：每天测量一次体重。2e：感染后四天收获的鼻甲中SARS
‑
CoV
‑
2的感染滴度。2f：存在于鼻腔灌洗液中的SARS
‑
CoV
‑
2RNA拷贝。2g：在鼻甲中检测到的SARS
‑
CoV
‑
2RNA拷贝。2h
‑
2i：感染后四天肺中的SARS
‑
CoV
‑
2感染性颗粒(h)和SARS
‑
CoV
‑
2RNA拷贝(i)。独立的生物学重复(个体动物)的数目显示在每个子图中，符号表示独立的生物学重复，线(b、c、d、f)和条形图(e、g
‑
i)分别连接或显示样品平均值，并且表述P值。双向ANOVA与Sidak's事后多重比较检验(b、c、d、f)或双尾t检验(e、g)。
[0028]图3：示出了口服给药的化合物1对雪貂中的SARS
‑
CoV2的治疗功效。3a：治疗功效研究设计的示意图。3b：来自鼻腔灌洗液的病毒滴度。3c：感染后四天收获的鼻甲中SARS
‑
CoV
‑
2的感染滴度。3d：每天收集一次温度测量值。3e：每天测量一次体重。3f：存在于鼻腔灌洗液中的SARS
‑
CoV
‑
2RNA拷贝。3g：在鼻甲中检测到的SARS
‑
CoV
‑
2RNA拷贝。独立的生物学重复(个体动物)的数目显示在每个子图中。符号表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4；R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；或者R1和R2一起形成
‑
OC(O)O
‑
或
‑
OCHR6O
‑
；其中R6是H、C1‑
C6烷基或C6‑
C
10
芳基；R3是H、COR7或COOR7；R4、R5和R7各自独立地是C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、C3‑
C8碳环基、C6‑
C
10
芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中R4、R5和R7各自独立地任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、
‑
N3、
‑
OR8、
‑
NR9R
10
和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1‑
C6烷基的取代基取代的苯基；并且每个R8独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和C3‑
C6环烷基；每个R9独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和C3‑
C6环烷基；每个R
10
独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和C3‑
C6环烷基；并且碱基是其中R
11
是被
‑
OP(O)(OH)2取代的C1‑
C6烷基；前提条件是当R3是H时，则R1是OCOR4或OC(O)OR4；或者R2是OCOR5或OC(O)OR5；或者R1和R2一起形成
‑
OC(O)O
‑
或
‑
OCHR6O
‑
。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是COR7或COOR7。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OH。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OH。10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OCOR4或OC(O)OR4。11.根据权利要求1至8和10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OCOR5或OC(O)OR5。12.根据权利要求1至7、10和11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OCOR4。13.根据权利要求1至8和10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OCOR5。14.根据权利要求1至7、10和11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OC(O)OR4。15.根据权利要求1至8和10至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OC(O)OR5。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是C1‑
C8烷基。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5以及R7各自独立地是C1‑
C8烷基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是C1‑
C6烷基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是C1‑
C3烷基。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1‑
C8烷基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：NR9R
10
和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1‑
C6烷基的取代基取代的苯基。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1‑
C8烷基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：苯基和NR9R
10
。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选地被一个取代基取代的C1‑
C8烷基，所述取代基选自由以下项组成的组：苯基和NR9R
10
。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选
地被一个、两个或三个取代基取代的C1‑
C4烷基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：苯基和NR9R
10
。25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下项组成的组：
‑
CH3、
‑
CH2CH3、、26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下项组成的组：
‑
CH3、
‑
CH2CH3、、27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9是H并且每个R
10
是H。28.根据权利要求1至6和16至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成
‑
OC(O)O
‑
或
‑
OCHR6O
‑
。29.根据权利要求1至6和16至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成
‑
OC(O)O
‑
。30.根据权利要求1至6和16至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成OCHR6O
‑
。31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C6‑
C
10
芳基。32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是苯基。33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
11
是
‑
CH2OP(O)(OH)2。34.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是COR7。35.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是COOR7。36.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
38.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
40.一种下式的化合物的结晶形式：其中所述结晶形式的特征在于在约8.5
°
、22.1
°
和23.8
°
下具有度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)的XRPD图案。41.根据权利要求40所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在15.4
°
、16.9
°
和28.1
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。42.根据权利要求40或41所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在15.4
°
、16.9
°
和28.1
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在15.4
°
、16.9
°
和28.1
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者。44.根据权利要求40或41所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在8.5
°
、15.4
°
、16.9
°
、22.1
°
、23.8
°
和28.1
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。45.根据权利要求40至44中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.5
°
、17.5
°
和27.5
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。46.根据权利要求40至45中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.5
°
、17.5
°
和27.5
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。47.根据权利要求40至45中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在8.5
°
、10.5
°
、15.4
°
、16.9
°
、17.5
°
、22.1
°
、23.8
°
、27.5
°
和28.1
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。48.根据权利要求40所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图10所示。49.根据权利要求40至48中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图11所示的差示扫描量热法(DSC)图案。50.根据权利要求40至49中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图12中所示的热重量分析(TGA)图案。51.一种下式的化合物的结晶形式：其中所述结晶形式的特征在于在约6.4
°
、13.7
°
和16.3
°
下具有度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)的XRPD图案。52.根据权利要求51所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在18.4
°
、20.8
°
和23.3
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。53.根据权利要求51或52所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在18.4
°
、20.8
°
和23.3
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。54.根据权利要求51至53中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在18.4
°
、20.8
°
和23.3
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者。55.根据权利要求51或52所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在6.4
°
、13.7
°
、16.3
°
、18.4
°
、20.8
°
和23.3
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。56.根据权利要求51至55中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在25.4
°
下的度2θ反射。57.根据权利要求51所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图13所示。58.根据权利要求51至57中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图14所示的差示扫描量热法(DSC)图案。59.根据权利要求51至58中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图15中所示的热重量分析(TGA)图案。60.一种下式的化合物的结晶形式：
其中所述结晶形式的特征在于在约9.8
°
、16.0
°
和25.4
°
下具有度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)的XRPD图案。61.根据权利要求60所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.2
°
、19.1
°
和26.9
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。62.根据权利要求60或61所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.2
°
、19.1
°
和26.9
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。63.根据权利要求60至62中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.2
°
、19.1
°
和26.9
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者。64.根据权利要求60或61所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在9.8
°
、10.2
°
、16.0
°
、19.1
°
、25.4
°
和26.9
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。65.根据权利要求60至64中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.4
°
、19.8
°
和20.7
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。66.根据权利要求60至65中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.4
°
、19.8
°
和20.7
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。67.根据权利要求60至65中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在9.8
°
、10.2
°
、10.4
°
、16.0
°
、19.1
°
、19.8
°
、20.7
°
、25.4
°
和26.9
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。68.根据权利要求60所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图16所示。69.根据权利要求60至68中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图17所示的差示扫描量热法(DSC)图案。70.根据权利要求60至69中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图18中所示的热重量分析(TGA)图案。71.一种下式的化合物的昔萘酸盐：72.一种根据权利要求71所述的昔萘酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在4.0
°
、12.2
°
和14.8
°
下具有度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)的XRPD图案。73.根据权利要求72所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在6.2
°
、12.9
°
和26.6
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。74.根据权利要求72或73所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在6.2
°
、12.9
°
和26.6
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。75.根据权利要求72至74中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在6.2
°
、12.9
°
和26.6
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者。76.根据权利要求72或73所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.0
°
、6.2
°
、
12.2
°
、12.9
°
、14.8
°
和26.6
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。77.根据权利要求72至76中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在7.8
°
、10.3
°
和15.7
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。78.根据权利要求72至77中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在7.8
°
、10.3
°
和15.7
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。79.根据权利要求72至77中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.0
°
、6.2
°
、7.8
°
、10.3
°
、12.2
°
、12.9
°
、14.8
°
、15.7
°
和26.6
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。80.根据权利要求72所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图19所示。81.根据权利要求72至80中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图20所示的差示扫描量热法(DSC)图案。82.根据权利要求72至81中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图21中所示的热重量分析(TGA)图案。83.一种下式的化合物的HCl盐：84.一种根据权利要求83所述的HCl盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在5.9
°
、14.0
°
和24.3
°
下具有度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)的XRPD图案。85.根据权利要求84所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在11.7
°
、16.7
°
和23.9
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。86.根据权利要求84或85所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在11.7
°
、16.7
°
和23.9
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。87.根据权利要求84至86中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在11.7
°
、16.7
°
和23.9
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者。88.根据权利要求84或85所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在5.9
°
、11.7
°
、14.0
°
、16.7
°
、23.9
°
和24.3
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。89.根据权利要求84至88中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在14.2
°
、19.7
°
和22.4
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者、两者或三者。90.根据权利要求84至89中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在14.2
°
、19.7
°
和22.4
°
下的所述度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)中的一者或两者。91.根据权利要求84至89中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在5.9
°
、11.7
°
、14.0
°
、14.2
°
、16.7
°
、19.7
°
、22.4
°
、23.9
°
和24.3
°
下的度2θ反射(+/
‑
0.2度2θ)。92.根据权利要求84所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图22所示。93.根据权利要求84至92中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图23所示的差示扫描量热法(DSC)图案。94.根据权利要求84至93中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：