一种异海松烷型二萜类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种异海松烷型二萜类化合物及其制备方法和应用，其具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物；其中，R1选自H、C

【技术实现步骤摘要】
一种异海松烷型二萜类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种异海松烷型二萜类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种确切病因尚未明了的慢性全身性自身免疫性疾病，多发在近端指间关节和掌指关节等小关节，基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨组织破坏，最终可能导致关节畸形和功能丧失。临床上使用的抗炎药物很多已产生耐药性，不断发现新的抗炎药物，尤其是抗类风湿性关节炎药物仍然是药学工作者面临的重要任务。
[0003]一般认为，免疫紊乱是类风湿性关节炎的主要发病机制，活化的CD4
+
T细胞和抗原呈递细胞(APC)浸润关节滑膜，滑膜中某些特殊成分或内源物质可能作为抗原被APC呈递给活化的CD4
+
T细胞，启动特异性免疫应答，产生相应的炎症症状；不同的T细胞因为体内外不同抗原的刺激而产生不同程度的增殖，滑膜中的巨噬细胞也因为抗原而活化，产生更多的促炎因子如IL
‑
6、IL
‑
1等，促使滑膜处于慢性炎症状态，其中肿瘤坏死因子α(TNF
‑
α)进一步破坏关节软骨和骨组织，结果造成关节畸形；另外，B细胞通过激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白，并与体内的抗体形成免疫复合物，经补体激活后可诱发炎症。
[0004]治疗类风湿性关节炎的一线用药按照药物性能主要分为非甾体抗炎药、免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂和植物药等。目前类风湿性关节炎并不能根治，只能通过药物和特定的手术治疗来缓解或降低疾病活动度。因此寻求高效低毒的治疗类风湿性关节炎的药物以期改善患者的生活质量、挽救患者的性命，成为亟待解决的课题。
[0005]综上所述，开发一种异海松烷型二萜类化合物对解决抗类风关作耐药性问题具有重要意义。
[0006]本
技术介绍
中所陈述内容并不代表承认其属于已公开的现有技术。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术第一方面提出一种异海松烷型二萜类化合物，能够有效用于抗类风湿性关节炎。
[0008]本专利技术第二方面还提供一种异海松烷型二萜类化合物的制备方法。
[0009]本专利技术第三方面还提供一种药物组合物。
[0010]本专利技术第四方面还提供一种异海松烷型二萜类化合物的应用。
[0011]根据本专利技术的第一方面实施例提供的一种异海松烷型二萜类化合物，其具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物；
[0012][0013]其中，R1选自H、C
1～6
的烷基；
[0014]R2和R3为H、羟基或者二者与相连的碳原子形成羰基。
[0015]根据本专利技术实施例的异海松烷型二萜类化合物，至少具有如下有益效果：
[0016]本专利技术提供的新异海松烷型二萜类化合物结构新颖，且无明显的细胞毒性，可制备成药物用于降低IL
‑
1β、IL
‑
6释放，通过抑制抗炎因子IL
‑
1β的释放，从而降低滑膜细胞的增生及炎症细胞浸润，还可进一步制备减缓类风湿性关节炎药物，对质量可控、低毒高效的抗类风湿性关节炎创新药物研发具有明确的科学价值和现实意义。
[0017]根据本专利技术的一些实施例，所述异海松烷型二萜类化合物选自以下结构式中的一种：
[0018][0019]根据本专利技术的第二方面实施例提供的异海松烷型二萜类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0020]S1、取猫须草干燥、经溶剂I浸泡提取，浓缩，得浸膏；
[0021]S2、将所述浸膏混悬于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得石油醚及乙酸乙酯合并层；
[0022]S3、将所述合并层经大孔树脂色谱柱吸附，用溶剂IV梯度洗脱，得粗提物；
[0023]S4、将所述粗提物采用正相硅胶柱色谱法分离，以二氯甲烷
‑
石油醚作为洗脱剂洗脱，经正相
‑
反相硅胶色谱交替分离，得式(I)所示的化合物；
[0024]其中，所述溶剂I和IV分别为醇
‑
水混合溶液，溶剂I和IV中的醇相同或不同；
[0025]根据本专利技术的一些实施例，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇；
[0026]或者将orthosiphol K与卤代烷烃反应得到式(Ⅱ)所述的化合物；或者将orthosiphol K与琼斯试剂反应得到式(Ⅱ)所述的化合物。
[0027]根据本专利技术的一些实施例，所述orthosiphol K的结构式如下：
[0028][0029]根据本专利技术的一些实施例，所述步骤S1中的浸泡提取是在常温下进行。
[0030]根据本专利技术的一些实施例，所述常温为0℃～35℃。
[0031]根据本专利技术的一些实施例，所述常温为15℃～30℃。
[0032]根据本专利技术的一些实施例，所述步骤S1中的浸泡提取操作次数为三次，每次七天。
[0033]根据本专利技术的一些实施例，所述大孔树脂色谱柱为D101大孔树脂色谱柱或AB
‑
8大孔树脂色谱柱。
[0034]根据本专利技术的一些实施例，所述溶剂I中醇的体积占比为95％。
[0035]根据本专利技术的一些实施例，所述梯度洗脱过程中使用的溶剂IV为醇体积百分数占比在5％～75％间的醇
‑
水混合溶液；优选为醇体积百分数在60％～70％。
[0036]根据本专利技术的一些实施例，所述步骤S4中洗脱剂中石油醚的体积占比为10％～20％。
[0037]根据本专利技术的一些实施例，所述式(
Ⅱ‑
1)的化合物通过如下方法制备：
[0038]将Orthosiphol K溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)，加入Cs2CO3，搅拌，置于冰浴中，缓慢逐滴滴加的溴乙烷，回流反应。反应结束后，用乙酸乙酯扩散反应体系，用纯水、氯化钠溶液和饱和氯化钠溶液各萃取三次，保留有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，纯化得到式(
Ⅱ‑
1)的化合物。
[0039]根据本专利技术的一些实施例，所述式(
Ⅱ‑
2)的化合物通过如下方法制备：
[0040]将Orthosiphol K溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)，加入Cs2CO3，搅拌，缓慢逐滴滴加的碘甲烷，回流反应。反应结束后，用乙酸乙酯扩散反应体系，用纯水、氯化钠溶液和饱和氯化钠溶液各萃取三次，保留有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，纯化得到式(
Ⅱ‑
2)的化合物。
[0041]根据本专利技术的一些实施例，所述式(
Ⅱ‑
3)的化合物通过如下方法制备：
[0042]将Orthosiphol K溶于无水丙酮，搅拌，置于冰浴中，滴加琼斯试剂，常温反应，反应结束后，用大量的甲醇将琼斯试剂淬灭，反应体系由深本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异海松烷型二萜类化合物，其特征在于，其具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物；其中，R1选自H、C
1～6
的烷基；R2和R3为H、羟基或者二者与相连的碳原子形成羰基。2.根据权利要求1所述的异海松烷型二萜类化合物，其特征在于，所述异海松烷型二萜类化合物选自以下结构式中的一种：3.根据权利要求1所述的异海松烷型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、取猫须草干燥、经溶剂I浸泡提取，浓缩，得浸膏；S2、将所述浸膏混悬于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得石油醚及乙酸乙酯合并层；S3、将所述合并层经大孔树脂色谱柱吸附，用溶剂IV梯度洗脱，得粗提物；S4、将所述粗提物采用正相硅胶柱色谱法分离，以二氯甲烷
‑
石油醚作为洗脱剂洗脱，经正相
‑
反相硅胶色谱交替分离，得式(Ⅰ)所示的化合物；其中，所述溶剂I和IV分别为醇
‑
水混合溶液，溶剂I和IV中的醇相同或不同；优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇；或者将orthosiphol K与卤代烷烃反应得到式(Ⅱ)所述的化合物；或者将orthosiphol K与琼斯试剂反应得到式(Ⅱ)所示的化合物。4.根据权利要求1所述的异海松烷型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的浸泡提取是在常温下进行；优选地，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘礼社，罗咏欣，龚旭，赵春林，蔡宏芳，李志宣，莫金凤，李冬利，吴日辉，金静维，
申请(专利权)人：江门市大健康国际创新研究院，
类型：发明
国别省市：