放射性药物和方法技术

提供放射性药物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性药物和方法
[0001]本申请要求2020年7月13日提交的美国临时申请No.63/051,335和2021年1月29日提交的美国临时申请No.63/143,664的优先权，这两项申请均通过引用并入本文中。


[0002]提供了放射性药物镥
177
Lu
‑
PSMAI&T，包括其光学富集的混合物，包括具有延长保存期高纯度。进一步提供了
177
Lu
‑
PSMAI&T(包括其光学富集的混合物)的合成方法，。

技术介绍

[0003]放射性药物已用于各种治疗和诊断适应症。其中，放射性标记分子已用于治疗各种恶性肿瘤。
[0004]这些药剂的使用带来了某些挑战，包括通过放射性核素与靶向剂的结合形成活性药物成分，由此产生的活性药物成分具有低纯度。此外，用于形成药剂的活性药物成分的后续配方具有较差的稳定性和降低的保存期。特别地，包含放射性核素的治疗组合物可在活性药物成分的形成、药剂的制备和药物组合物的储存中的任何一个或多个过程中经历放射性分解。在放射性分解过程中，放射性核素排放物可能与活性药物成分的其他基团反应，从而导致活性药物成分分解和纯度降低，这限制了药物组合物的保存期和临床用途。
[0005]因此，希望有新的药剂。特别希望这种药剂具有提高的纯度、稳定性和保存期。

技术实现思路

[0006]我们现在特别提供具有高纯度的
177
Lu
‑
PSMAI&T、制备该化合物的方法以及包含
177
Lu
‑
PSMAI&T的药物组合物和治疗方法。
[0007]更具体地说，我们现在提供高纯度的
177
Lu
‑
PSMAI&T，包括延长的存储时间。我们还提供了无杂质的
177
Lu
‑
PSMAI&T。
[0008]我们还发现了在相对减少的反应时间和/或温度下生产
177
Lu
‑
PSMA I&T的方法。我们还发现，这种方法可以提高纯度生产
177
Lu
‑
PSMAI&T。
[0009]此外，我们还发现了生产高纯度
177
Lu
‑
PSMAI&T的其他方法，包括从反应中至少基本上或完全排除龙胆酸盐化合物以形成
177
Lu
‑
PSMAI&T。
[0010]此外，我们还发现，在
177
Lu
‑
PSMAI&T的形成过程中，龙胆酸盐化合物可以与
177
Lu
‑
PSMAI&T形成加合物。
[0011]我们还惊奇地发现，在形成的
177
Lu
‑
PSMAI&T中添加一种或多种抗坏血酸盐化合物可以显著提高
177
Lu
‑
PSMAI&T的保存期，包括在延长的储存时间内保持高的放射化学纯度。我们还惊奇地发现，向形成的
177
Lu
‑
PSMAI&T中添加一种或多种龙胆酸盐化合物可以显著提高
177
Lu
‑
PSMAI&T的保存期，包括在延长的储存时间内保持高放射化学纯度而不形成杂质，包括龙胆酸盐加合物杂质。
[0012]在某些方面，提供了
177
Lu
‑
PSMAI&T的光学富集混合物。
[0013]177
Lu
‑
PSMAI&T是镥(
177
Lu)和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA(EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
iodo
‑
y
‑
DOTAGA)的络合物。本文中的术语“络合物”通常指
177
Lu与配体EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的结合，包括结合或连接的镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA(称为
177
Lu
‑
PSMAI&T)可能存在的化学和物理变化。
[0014]EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA和
177
Lu
‑
PSMAI&T各自具有几种可能的立体异构体，包括碳的R和S异构体，该碳是这些化合物的四氮杂环十四烷部分的N环取代基。本文中对EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA和
177
Lu
‑
PSMA I&T的引用没有进一步限制，包括这些化合物中每一种的所有可能的立体异构体，特别是所述的R和S异构体。
[0015]在某些方面，提供了
177
Lu
‑
PSMAI&T和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的外消旋混合物，包括用于本专利技术的药物组合物和方法。
[0016]在其他优选方面，提供了
177
Lu
‑
PSMAI&T和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的光学富集混合物，包括用于本专利技术的药物组合物和方法。
[0017]在一个优选的方面，提供了富集S异构体的EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA，即EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
D
‑
OTAGA，其由重量过量的以下结构1A的S异构体(指具有N环取代的*碳)组成：
[0018][0019]在这方面，通常优选的是EuK
‑
Sub
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：(a)镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物；(b)一种或多种抗坏血酸盐化合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不含龙胆酸盐加合物杂质。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物除了一种或多种抗坏血酸盐化合物外还包含一种或多种稳定剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种龙胆酸盐化合物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水性配方。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物具有以下结构：8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物是：1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥
‑
177；和/或2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，所有重量百分比基于
177
Lu
‑
PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在络合物制备后，这种纯度水平保持3天或更长时间。9.一种药物组合物，其包含：(a)镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物；(b)一种或多种稳定剂化合物，其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐化合物。10.一种药物组合物，其包含：(a)镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物；(b)一种或多种稳定剂化合物，其中所述组合物至少基本上不含龙胆酸盐加合物杂质。11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物除一种或多种抗坏血酸盐化合物外还包含一种或多种稳定剂。12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水性配方。13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物具有以下结构：14.根据权利要求9
‑
13中任一项所述的组合物，其中镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物是：1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥
‑
177；和/或2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，所有重量百分比基于
177
Lu
‑
PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在络合物制备后，这种纯度水平保持3天或更长时间。15.一种制备
177
Lu
‑
PSMAI&T的方法，包括：a)在基本上或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥
‑
177和2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA；b)在基本或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下加热混合的1)镥
‑
177和2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA，其中使镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物形成。16.一种用于治疗患有癌症的患者的方法，包括：a)在基本上或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下混合1)镥
‑
177和2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA；b)在基本或完全不存在龙胆酸盐化合物的情况下加热混合的1)镥
‑
177和2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA，其中使镥
‑
17和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物形成；和c)向患者施用镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌。18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中1)镥
‑
177、2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物在没有龙胆酸盐化合物的情况下混合。19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中1)镥
‑
177、2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA和3)一种或多种稳定剂化合物在没有龙胆酸盐化合物的情况下加热。20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中将一种或多种抗坏血酸盐化合物与1)镥
‑
177和2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA混合。21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，进一步包括向镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物中加入一种或多种抗坏血酸盐化合物。22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，进一步包括将一种或多种龙胆酸盐化合物加入到镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物中。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述一种或多种龙胆酸盐化合物在加热减少或
终止的同时或之后加入。24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中所述EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA在光学上过量具有以下结构1A：25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，其中所述EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA是外消旋混合物。26.根据权利要求15至25中任一项所述的方法，其中通过高效液相色谱法，镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物不含相对保留时间约为9至12分钟的杂质。27.根据权利要求15至26中任一项所述的方法，其中镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物是：1)以重量计不含1％或更少量的未螯合镥
‑
177；和/或2)以重量计不含3％或更少量的放射化学杂质；和/或3)以重量计不含5％或更少量的化学杂质，所有重量百分比基于
177
Lu
‑
PSMAI&T的总重量，其中络合物保持在30℃或更低温度，并且在络合物制备后，这种纯度水平保持3天或更长时间。28.根据权利要求15至27中任一项所述的方法，其中镥
‑
177和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物具有以下结构：29.一种制备
177
Lu
‑
PSMAI&T的方法，包括：a)混合1)镥
‑
177和2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA；b)加热混合的1)镥
‑
177和2)EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA，其中使镥
‑
17和EuK
‑
Sub
‑
kf
‑
碘代
‑
DOTAGA的络合物形成；和c)在加热减少或终止的同时或之后，将一种或多种抗坏血酸盐化合物加入到形成的镥
‑
177和EuK
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Sub
‑
kf
‑
碘代

【专利技术属性】
技术研发人员：乔，
申请(专利权)人：普安生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：