（Ｅ）－白藜芦醇的清洁制备方法技术

本发明专利技术公开了一种（Ｅ）－白藜芦醇的清洁制备方法。该制备方法由３，５－二羟基苯甲酸通过甲基化、（水解）还原、卤代、Ｗｉｔｔｉｇ－Ｈｏｒｎｅｒ缩合、脱保护等步骤合成（Ｅ）－白藜芦醇，所用原料价廉易得，条件温和、操作简单，环境污染小，摒弃了含氟还原剂和导致酸性含硫尾气产生的氯化亚砜的使用，宜于进行工业化清洁生产具有保健功能和潜在的医药用途的化合物（Ｅ）－白藜芦醇。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，涉及一种化合物的制备方法，具体地说是一种(E)-白藜芦醇的清洁制备方法。
技术介绍
(E)-白藜芦醇是存在于天然植物中的一种活性多酚类化合物，是植物在受到病原性进攻时自身所产生的一种抵御感染的抗毒素。经大量研究证明，其具有抗菌性、抗肿瘤、抗氧化、降血脂等多种药理活性，是具有药物发展前景的化合物。(E)-白藜芦醇的结构式如下 (E)-白藜芦醇的化学合成目前尚未实现工业化，主要因为所用的试剂毒性大，对环境造成的污染严重。(E)-白藜芦醇的化学合成主要采用Witting、Heck、Perkin、Knoevenagel等方法构建二苯乙烯的母体结构，其中Heck反应因用的试剂毒性较大，基本不可能实现工业化；Perkin和Knoevenagel反应得到的主要是(Z)式产物，必须要进行反式转位，致使反应复杂，操作繁琐；目前认为比较成功的合成方法是利用Wittig-Horner缩合反应构建二苯乙烯的母体结构，如侯建、王国平、邹强报道的合成路线即以3，5-二羟基苯甲酸为原料，经过甲基化、还原、氯代、Wittig-Horner缩合、脱保护得白藜芦醇(侯建、王国平、邹强.白藜芦醇的合成。中国医药工业杂志，2008，39(4)1-2)，其反应路线如下 但在此路线中，仍然采用了多种高危高毒的试剂如BF3·Et2O、SOCl2，反应过程中会产生硼烷、二氧化硫、氯化氢等有毒气体，同时会排放大量的含氟废水，污染环境。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种(E)-白藜芦醇的清洁制备方法，该清洁制备方法条件温和、操作简单，由3，5-二羟基苯甲酸通过甲基化、(水解、)非含氟化合物的还原、氢卤酸两相卤代、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤合成。 本专利技术要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案实现的 一种(E)-白藜芦醇的清洁制备方法，其制备工艺如下 3，5-二羟基苯甲酸----→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基苯甲醇----→3，5-二甲氧基苄氯----→3，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯----→----→(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯----→(E)-白藜芦醇。 制备方法一包括依次进行的3，5-二羟基苯甲酸甲基化、非含氟化合物的还原、氢卤酸两相卤代、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤。 制备方法二包括依次进行的3，5-二羟基苯甲酸甲基化、水解、非含氟化合物的还原、氢卤酸两相卤代、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤。 制备方法一、二中，氢卤酸两相卤代是采用盐酸或氢溴酸，在有机溶剂存在下进行，其中所述有机溶剂为乙醚、环己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或石油醚中的一种；非含氟化合物的还原是采用硼氢化钠或硼氢化钾作还原剂，配以甲醇、乙醇、异丙醇或碘中的一种进行还原。 制备方法一的反应路线如式(I) 式(I) 制备方法一按照如下步骤顺序进行 a.3，5-二羟基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制备 3，5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h；加水，萃取，除溶剂，得产物A； c1.非含氟化合物的还原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制备 A与硼氢化钠和四氢呋喃混合加热，滴加乙醇，回流12～80h；加水，萃取，除溶剂得白色固体产物C； d.氢卤酸两相卤代3，5-二甲氧基苄氯D的制备 C与盐酸和乙醚混合反应；分层，有机相脱溶剂得黄色油状物D； e.Wittig-Horner缩合3，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯E的制备 D与亚磷酸三乙酯混合回流3～20h，反应完毕后减压得产物E； f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制备 E与四氢呋喃混合，N2保护，-20～20℃时加入NaH和对甲氧基苯甲醛，2～8h后倾入冰水中，过滤得F； g.脱保护(E)-白藜芦醇G的制备 F与吡啶盐酸盐混合，回流2～20h；加水，萃取，重结晶，得(E)-白藜芦醇。 制备方法二的反应路线如式(II) 式(II) 制备方法二按照如下步骤顺序进行 a.甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制备 3，5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h，萃取，除溶剂后得产物A； b.水解3，5-二甲氧基苯甲酸B的制备 A与氢氧化钠溶液混合，反应完毕后加盐酸，过滤，得白色固体产物B； c2.非含氟化合物的还原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制备 硼氢化钠、四氢呋喃混合后加入B和I2，12～80h后加水，萃取，脱溶剂得白色固体产物C； d.氢卤酸两相卤代3，5-二甲氧基苄氯D的制备 C与盐酸和苯混合反应；分层，有机相脱溶剂得黄色油状物D； e.Wittig-Horner缩合3，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯E的制备 D、亚磷酸三乙酯混合回流3～20h，反应完毕后减压得产物E； f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制备 E与四氢呋喃混合，N2保护，-20～20℃时加入NaH和对甲氧基苯甲醛，回流2～8h后倾入冰水中，过滤得F； g.脱保护(E)-白藜芦醇G的制备 F与吡啶盐酸盐回流2～20h后加水，萃取，脱溶剂，经重结晶，得(E)-白藜芦醇。 本专利技术所提供的上述(E)-白藜芦醇的清洁制备方法，反应条件温和、操作简单，所用原料价廉易得，摒弃了含氟还原剂和导致酸性含硫尾气产生的氯化亚砜的使用，宜于进行工业化清洁生产(E)-白藜芦醇。 本专利技术下面将结合具体实施例作进一步详细说明。 具体实施例方式 以下实施例只用于说明本专利技术，并不是本专利技术的限定。 实施例1-5(E)-白藜芦醇的清洁制备方法一 实施例1-5利用方法一制备(E)-白藜芦醇，制备过程如下 3，5-二羟基苯甲酸---→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基苯甲醇----→3，5-二甲氧基苄氯----→3，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯----→----→(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯----→(E)-白藜芦醇；包括依次进行的3，5-二羟基苯甲酸甲基化、非含氟化合物的还原、氢卤酸两相卤代、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤，其中氢卤酸两相卤代是采用盐酸或氢溴酸在有机溶剂乙醚、环己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或石油醚中的一种存在条件下进行；非含氟化合物的还原是指采用碱金属硼化物作还原剂，配以有机醇类化合物甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，也可配以碘进行还原。 制备方法一的反应路线如式(I) 式(I) 按照如下步骤顺序进行 a.3，5-二羟基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制备 3，5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2-18h，加水，萃取，蒸除溶剂得产物A；(3，5-二羟基苯甲酸、无水碳酸钾、丙酮、硫酸二甲酯的摩尔比为1∶3～6∶10～50∶3～10) c1.非含氟化合物的还原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制备 A与硼氢化钠和四氢呋喃混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（Ｅ）－白藜芦醇的清洁制备方法，其特征在于其制备工艺如下：　　３，５－二羟基苯甲酸－－－－→３，５－二甲氧基苯甲酸酯－－－－→３，５－二甲氧基苯甲醇－－－－→３，５－二甲氧基苄氯－－－－→３，５－二甲氧基苄基膦酸二乙酯－－－－→（Ｅ）－３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯－－－－→（Ｅ）－白藜芦醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：于春杰，王清格，朱英刚，李连冬，李会然，
申请(专利权)人：石药集团维生药业石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：13[]