抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物及其药物组合物和应用。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其外消旋体、或其多晶型、或其同位素变体、或其代谢产物、或其前药，其中，所述R1～R3以及X1、L1～L4、Y1、Y2、Y3、A、B、C、D和W基团如说明书所定义。本发明专利技术所述的化合物及包含其的药物组合物可用于治疗与EGFR激酶相关的疾病，例如癌症；本发明专利技术还提供上述药物组合物的制备和用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术提供了能够抑制EGFR激酶或诱导降解EGFR的化合物及其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球新发肺癌210万例，占所有新发肿瘤病例的11.6％；死亡180万例，占所有肿瘤死亡病例的18.4％。其中，非小细胞肺癌(Non
‑
Small Cell Lung Cancer，NSCLC)约占肺癌总数的80％
‑
85％。表皮生长因子受体(Epithelial Growth Factor Receptor，EGFR)为最常见的非小细胞肺癌驱动基因，约50％的中国非小细胞肺癌患者和11
‑
16％的西方国家非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变，其最常见的突变类型是19号外显子缺失突变(del E746
‑
A750)和21号外显子L858R点突变，约占所有EGFR突变人群的90％。
[0003]EGFR小分子抑制剂是一线治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌的标准疗法，已经在肺癌治疗领域广泛使用，它们通过与内源性的配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。
[0004]第一代EGFR小分子抑制剂Gefitinib和Erlotinib已经被用于治疗携带激活型EGFR突变(L858R.del E746/>‑
A750)晚期非小细胞肺癌。然而患者在使用Gefitinib和Erlotinib 10
‑
12个月后会产生耐药，其中，超过50％的耐药患者是由于EGFR发生了T790M二次突变导致耐药。第二代EGFR不可逆性抑制剂Afatinib对携带激活型EGFR突变(L858R，del E746
‑
A750)的晚期非小细胞肺癌病人有效，但是无法解决EGFR T790M突变引起的临床耐药，并且Afatinib对野生型EGFR缺乏选择性，具有较大毒性。第三代不可逆性抑制剂Osimertinib克服了EGFR T790M耐药，临床上能够有效治疗EGFR T790M突变耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9
‑
14个月治疗后又出现了耐药现象((Nature Medicine，2015，21(6)，560
‑
562)。研究表明，高达22％的耐药患者由于EGFR C797S突变导致了Osimertinib耐药(JAMA Oncol.2018；4(11)∶1527
‑
1534)。EGFR C797S突变使得797位的半胱氨酸突变为丝氨酸，Osimertinib不能与EGFR共价结合，最终引起耐药。目前临床上尚缺乏针对EGFR C797S单独用药的有效EGFR抑制剂。因此，开发新一代EGFR抑制剂，满足临床治疗需求，是目前亟待解决的问题。
[0005]泛素
‑
蛋白酶体系统(Ubiquitin
‑
Proteasome System.UPS)是细胞内蛋白质降解的多组分系统，它参与细胞的生长、分化，DNA复制与修复，细胞代谢、免疫反应等重要生理生化过程。泛素
‑
蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制，在维持体内蛋白稳态中发挥着重要的作用。通过细胞内的泛素
‑
蛋白酶体途径，诱导EGFR的降解，为治疗非小细胞肺癌提供了一种新的思路。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物及其药物组合物和应用。
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、外消旋体、多晶型、同位素变体、代谢产物或前药，
[0008][0009]其中，
[0010]Y1和Y2独立地选自O、S、Se、NR4或CR4；
[0011]Y3独立地选自C或N；
[0012]X1独立地选自C或N；
[0013]环A独立地选自5
‑
6元芳香杂环或饱和杂环，该芳香杂环或饱和杂环含有1到3个杂原子，杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，并且所述芳杂环任选地被n个R5取代，其中n选自0
‑
3中的任一整数；
[0014]基团W和B独立选自5
‑
15元芳环或杂芳环、杂芳环并杂烷基环、杂芳环并螺环或杂芳环并桥环，且其中所述芳环、杂芳环、杂芳环并杂烷基环、杂芳环并螺环或杂芳环并桥环各自任选地被至少1个R6取代；
[0015]R1、R2和R3各自独立选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、
‑
NR7R8、
‑
OR7、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R9取代；
[0016]R4、R5和R6独立选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羰基、羟基、H、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
NR7R8或
‑
OR7，且其中所述环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、烷氧基和卤代烷氧基各自任选地被至少1个R9取代；
[0017]R7和R8独立地选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基或C3‑
C8杂环烷基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被至少1个R9取代；
[0018]L1、L2、L3和L4独立地选自不存在、自化学键、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
C(H2)
p
‑
、
‑
C(O)
‑
C(O)
‑
、NR
10
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NR
10
、
‑
C(O)O
‑
、
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物，其特征在于，所述化合物是如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、外消旋体、多晶型、同位素变体、代谢产物或前药，其中，Y1和Y2独立地选自O、S、Se、NR4或CR4；Y3独立地选自C或N；X1独立地选自C或N；环A独立地选自5
‑
6元芳香杂环或饱和杂环，该芳香杂环或饱和杂环含有1到3个杂原子，杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，并且所述芳杂环任选地被n个R5取代，其中n选自0
‑
3中的任一整数；基团W和B独立选自5
‑
15元芳环或杂芳环、杂芳环并杂烷基环、杂芳环并螺环或杂芳环并桥环，且其中所述芳环、杂芳环、杂芳环并杂烷基环、杂芳环并螺环或杂芳环并桥环各自任选地被至少1个R6取代；R1、R2和R3各自独立选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、
‑
NR7R8、
‑
OR7、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基或C1‑
C6卤代烷基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R9取代；R4、R5和R6独立选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羰基、羟基、H、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8杂环烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
NR7R8或
‑
OR7，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、烷氧基和卤代烷氧基各自任选地被至少1个R9取代；R7和R8独立地选自氢、氘、C1‑
C6烷基，C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、或C3‑
C8杂环烷基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被至少1个R9取代；L1、L2、L3和L4独立地选自不存在、化学键、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
C(H2)
p
‑
、
‑
C(O)
‑
C(O)
‑
、NR
10
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NR
10
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
CH2‑
CF2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
、、其中每一个m和p各自独立地为0至3中的任一整数；基团C、D和E各自独立地选自不存在、C6‑
C
10
芳基，5
‑
15元杂芳基、4
‑
8元单杂环烷基、6
‑
15元螺杂环烷基、6
‑
15元桥杂环烷基或6
‑
15元并杂环烷基，且其中所述芳基、杂芳基、单杂
环烷基、螺杂环烷基、桥杂环烷基和并杂环烷基各自任选地被至少1个R
11
取代；R9和R
10
各自独立地选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基或C3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：方华祥，杨乐武，夏定，
申请(专利权)人：武汉誉祥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：