一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸及其制备方法技术

一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，是以含有紫杉醇或紫杉醇衍生物的物质为药物成分，磷脂为药物增效剂，将药物成分和药物增效剂按照１∶１～５０的重量比混合后，加入到一定温度下熔融的基质中，保温搅拌一定时间后，制成滴丸，供口服用于预防或治疗癌症。本发明专利技术提供了一种适合于预防治疗癌症的紫杉醇或紫杉醇衍生物的复方口服制剂，其制备方法适宜于产业化、规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药保健
，具体涉及一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的口服制剂及其 制备方法。
技术介绍
紫杉醇、紫杉醇注射液已收载于现行的美国药典和中国国家药品标准中，用于治疗转移 性卵巢癌和乳腺癌、肺癌、食管癌。美国药典和中国国家药品标准规定，紫杉醇为白色结晶 性粉末，无臭，无味，英文名称Paclitaxel，分子式C47H51N014，分子量853.92。紫杉醇在甲 醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。目前紫杉醇的给药途径主要是静脉给药，以紫杉醇注射液应用于临床。然而，紫杉醇注射液存在许多问题，主要有①溶剂的毒性和致敏性:主要是辅料聚氧乙基代蓖麻油导致的过 敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等。在生产过程中容器以及临床应用中 的注射器、输液袋与聚氧乙基代蓖麻油接触可浸出大量的增塑剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，导 致过敏反应。②紫杉醇注射液稀释后不稳定。当制剂被稀释至0. 3 1. 2mg/mL时，若超过24h 会出现颗粒性沉淀，分析表明该沉淀不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。③ 配伍变化临床常用的60种药物与紫杉醇注射液配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞 争结合血浆蛋白将使毒性增加。紫杉醇静脉滴注在体内分布呈二室模型，高剂量输注呈饱和消除，易引起中毒，主要为 骨髓、神经、肌肉毒性。由于紫杉醇口服的生物利用度很低，目前还难以制成紫杉醇口服制剂，因而临床上还没 有紫杉醇口服制剂可用。为解决以上问题，人们对紫杉醇在降低毒性、提高稳定性、水溶性、生物利用度和疗效 方面进行了大量研究，主要是将紫杉醇制成前体药物、脂质体、纳米粒、胶束系统、生物共 轭物系统、脂质核系统、局部释药系统、环糊精包合物、微乳、滴丸等。其中对紫杉醇口服 给药途径的口服微乳、口服滴丸等的研究，让人们看到了希望，但还是不够理想。专利申请200810084683. 8公开了一种紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂，其中 仍然含有聚氧乙基代蓖麻油，没有从根本上消除目前紫杉醇注射液含有辅料聚氧乙基代蓖麻 油引起的不良反应。专利申请03130885. 6公开了一种具抗癌作用生物碱的口服滴丸及制备方法，是将紫杉醇 或喜树碱或三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱和滴丸基质直接制成滴丸。该专利申请的确能提高紫杉醇或其衍生物的生物利用度，其原理是滴丸这个剂型本身能提高药物生物利用度，然而该 专利申请对紫杉醇或其衍生物生物利用度提高的幅度很有限。紫杉醇目前的主要来源是植物提取纯化。研究发现，口服含有紫杉醇或紫杉醇衍生物植 物的药用部位、有效部位、或者是提取物，对癌症具有预防和治疗作用。专利申请00113195. 8 公开了复方紫杉醇系列抗癌药物，是将含有紫杉醇和紫杉醇衍生物的红豆杉提取物制成胶囊、 片剂、含片、丸剂、口服液、栓剂和酒剂系列抗癌药物，取得了显著效果。该专利申请客观 上表现出了生物利用度不高的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，用于口服预防或治疗癌症。 提供一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法，是本专利技术的另一专利技术目的。 滴丸剂型本身就具有提高药物释放速度、提高药物生物利用度的功能，因而滴丸剂型对 提高紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的疗效具有协同作用。本专利技术提供的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸中含有药物成分、药物增效剂和基质，其中所述的药物成分是含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质，所述的药物增效剂是指各种可药用或食用的磷脂，药物成分与药物增效剂的重量比是1 : 1 50;所述的基质是可以制备成滴丸的各种基质，药物成分、药物增效剂之和与基质的重量比 是l : 1 10。上述药物滴丸中，所述含有紫杉醇的物质和/或含有紫杉醇衍生物的物质是指含有紫杉醇 或某一紫杉醇衍生物单体的重量为万分之一到百分之百的物质。磷脂本身不具有生物活性，但是磷脂可以提高紫杉醇或紫杉醇衍生物的生物利用度，也可以增强紫杉醇或紫杉醇衍生物预防治疗癌症的靶向性，磷脂就是通过这两个作用发挥其对 紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效剂作用的。磷脂对紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效作用并非是将磷脂与紫杉醇或紫 杉醇衍生物简单混合就可以的，而是与混合比例有直接关系的，当磷脂与紫杉醇或紫杉醇衍 生物的重量比小于0.5: l后，就将没有太大的增效意义了。本专利技术中使用的磷脂优选卵磷脂，进一步地，更优选大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。本专利技术中含有的基质是可以制备成滴丸的各种基质，优选聚乙二醇类，进一步地，更优 选聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。磷脂、紫杉醇或紫杉醇衍生物的粒度对于是否增效也有显著的影响。如果磷脂、紫杉醇或紫杉醇衍生物的粒度小于60目，其增效作用明显比80目要小。因此，本专利技术确定所述药 物成分和药物增效剂的粒度为80 120目。本专利技术所述含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制备方法包括以下步骤a) 将药物成分、药物增效剂分别粉碎至80 120目，按所述重量比混合均匀后备用；b) 将基质在50 100。C熔融后，按所述重量比加入上述混合均匀的药物成分和药物增效 剂中，于50 100'C保温搅拌10 60分钟，制成药液；c) 将上述药液滴入任何一种可以制备成滴丸的冷凝液中形成滴丸，将滴丸沥尽并擦去冷 凝液，即得。本专利技术中使用的冷凝液是指可以制备成滴丸的各种冷凝液，其中优选二甲基硅油、液体 石蜡、植物油中的一种或或任意几种的混合物。所述冷凝液的温度是5 2(TC，进一步地，更优选5 15。C。本专利技术滴丸的制备方法中，在50 10(TC可熔融的情况下，可以更换基质，也可以调整 药物成分、药物增效剂之和与基质的重量比。调整的原则是以50 10(TC可熔融或保温为前 提的，保温搅拌越容易，则制成的滴丸质量越高。本专利技术制成含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的丸重，由滴头的内径来决定，具体根据实 际需要选择。本专利技术发现，磷脂对紫杉醇或紫杉醇衍生物口服预防治疗癌症的增效作用，与滴丸的制 备条件密切相关。如果紫杉醇或紫杉醇衍生物与磷脂混合后加入到熔融的基质中的温度以及 保温温度低于4(TC时，则增效作用是不大的。本专利技术还发现，如果紫杉醇或紫杉醇衍生物与磷脂混合后加入到熔融的基质中后保温搅 拌的时间低于5分钟，增效作用也是不明显的。本专利技术中的药物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物、药物增效剂磷脂、滴丸三者形成一个完美 的结合。制备滴丸的过程本身就是发挥药物增效剂磷脂提高药物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物 疗效的过程，滴丸剂型本身对提高药物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物的疗效具有协同作用。本专利技术中，不仅可以使用紫杉醇纯品或紫杉醇的任一衍生物纯品作为原料药物投料制备 滴丸，用于预防治疗癌症；也可以使用含有紫杉醇或紫杉醇衍生物不同含量的提取物作为原 料药物投料制备滴丸，用于预防治疗癌症具有同样的效果，区别仅在于服用量上的不同。本专利技术提供的一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，是一种适合于预防和治疗癌症的紫 杉醇或紫杉醇衍生物的复方口服制剂；而本专利技术提供的该滴丸的制备方法适宜于产业化、规 模化生产。具体实施例方式实施例1取紫杉醇10g、大豆卵磷脂90g，分别粉碎成IOO目的细粉，混匀备用。 取200g聚乙二醇4000于8(TC恒温水浴中熔化，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，含有药物成分、药物增效剂和基质，其特征是：　所述的药物成分是含有紫杉醇的物质和／或含有紫杉醇衍生物的物质，所述的药物增效剂是指各种可药用或食用的磷脂，药物成分与药物增效剂的重量比是１∶１～５０；　 　所述的基质是可以制备成滴丸的各种基质，药物成分、药物增效剂之和与基质的重量比是１∶１～１０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，
申请(专利权)人：张鹏，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]