一种载中药单体的复合凝胶支架及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种载中药单体的复合凝胶支架及其制备方法和应用。本发明专利技术的复合凝胶支架具有多孔结构，原料包括促成骨中药单体、含钙硅酸盐、含羟基和羧基的天然多糖、天然蚕茧蛋白和交联剂。本发明专利技术的复合凝胶支架制备方法简单，原料易得，便于规模化生产和推广应用。本发明专利技术的复合凝胶支架具有良好的易塑性、生物力学强度、以及较好的促成骨、血管化、神经化和止血功能，可应用于制备组织工程材料。可应用于制备组织工程材料。

【技术实现步骤摘要】
一种载中药单体的复合凝胶支架及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及组织工程
，特别涉及一种载中药单体的复合凝胶支架及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤切除、粉碎性骨折或骨髓炎病灶切除后大块骨缺损的临床治疗仍是骨科医生面临的挑战。自体骨移植一直是治疗骨缺损的金标准，但其存在移植区疼痛、出血、来源受限等缺点。近年来，同种异体骨作为自体骨的替代品，在临床上得到了广泛的应用。但其高昂的成本、病毒的传播及免疫排斥反应限制了其临床应用。因此，开发模拟天然骨结构、成分和性能，无免疫原性，骨融合率高的骨替代材料成为国内外学者的研究热点。在骨愈合过程中，血管化和成骨分化对骨愈合极其重要。骨折后血管供应中断导致损伤部位形成血肿，血管破裂导致缺氧造成大量细胞死亡、成骨细胞分化延迟，在出血环境下的骨再生仍是挑战。
[0003]骨组织由有机胶原蛋白和无机磷灰石组成，其中插有血管和神经。在新骨组织的形成过程中，血管化的程度至关重要，因为血管有助于骨修复细胞的气体交换、营养供应和代谢废物清除。其次，分布在骨中的神经和血管可以通过影响骨细胞的功能来调节骨再生和重塑过程，因此，提高成骨性能和神经血管化功能对骨缺损修复都是至关重要的。为了模仿无机磷灰石和增强骨修复，研究人员开发了具有良好的生物降解、血管生成和骨传导特性的含钙硅酸盐生物材料。其中，生物活性玻璃(BG)具有良好的矿化活性，已用于创伤外科和颅颌面外科的骨再生。此外，BG还可以促进血管生成，这对骨再生很重要。但BG不能单独使用，直接注射在缺损区域，易被血液冲走，需要与其他材料复合。
[0004]发生骨折时，持续出血往往导致愈合不良，急需立即止血。止血对于降低失血性休克的风险、拯救生命和降低器官衰竭的可能性至关重要。因此开发新的止血材料对有效止血具有重要意义。近年来，天然有机生物材料(蛋白质、多糖等)在组织工程和载药领域发展迅速，富含羧基和羟基的天然多糖，如海藻酸钠、纤维素和羧甲基壳聚糖等，具有良好的生物相容性和止血性能。其中羧甲基壳聚糖(CMCS)无毒、可降解、生物相容性好、可溶于水，在骨科研究中应用广泛。它在溶液中以两性电解质的形式存在，氨基可以被质子化产生正离子，羧基可以被离子化产生负离子，可以增加红细胞的聚集和血小板的粘附，加速凝血过程，缩短凝血时间。然而，CMCS通常需要与其他材料交联以形成支架或水凝胶。丝素蛋白(SF)作为一种天然高分子材料，具有良好的力学性能和良好的细胞相容性。但是丝素蛋白的止血性能有待提高。
[0005]尽管含钙硅酸盐具有良好的成骨活性，但其复合材料骨诱导性能仍有待提高。近年来，淫羊藿、三七皂苷、柚皮苷等用于成骨的中药单体在成骨方面显示出独特优势。学者发现它们具有促进骨形成和血管生成的显著特征，但中药单体存在溶解度低等问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于开发一种载中药单体的复合凝胶支架，并通过大鼠颅骨缺损模型评估该支架的体外理化性质和细胞生物相容性及其作为骨缺损修复材料应用在骨再生的潜力，为开发及临床推广新型骨缺损治疗材料奠定基础，开辟组织工程的新方向，同时为实现中药局部控释起效提供理论依据，丰富中医药现代理论。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0008]本专利技术的第一个方面提出了一种复合凝胶支架。
[0009]本专利技术的第二个方面提出了一种复合凝胶支架的制备方法。
[0010]本专利技术的第三个方面提出了一种复合凝胶支架的应用。
[0011]根据本专利技术的第一个方面，提出一种复合凝胶支架，所述复合凝胶支架具有多孔结构，所述复合凝胶支架的原料包括促成骨中药单体、含钙硅酸盐、含羟基和羧基的天然多糖、天然蚕茧蛋白和交联剂。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述含羟基和羧基的天然多糖和天然蚕茧蛋白通过交联剂交联形成多孔结构，所述促成骨中药单体和含钙硅酸盐分散在多孔结构中。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述促成骨中药单体选自柚皮苷、淫羊藿素、三七皂苷、槲皮素中的至少一种。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述含钙硅酸盐选自生物玻璃、硅酸钙、镁黄长石、透辉石、锌黄长石中的至少一种。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，所述含羟基和羧基的天然多糖选自羧甲基壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠、纤维素中的至少一种。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述天然蚕茧蛋白选自丝素蛋白、丝胶蛋白中的至少一种。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，所述交联剂选自京尼平、1
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乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中的至少一种。
[0018]根据本专利技术的第二个方面，提出一种第一方面所述复合凝胶支架的制备方法，包括如下步骤：
[0019]S1：将促成骨中药单体和天然蚕茧蛋白分别溶解于溶剂中，得到促成骨中药单体溶液和天然蚕茧蛋白溶液；
[0020]S2：将S1制得的所述促成骨中药单体溶液、所述天然蚕茧蛋白溶液与含钙硅酸盐、含羟基和羧基的天然多糖、交联剂混合，交联，固化，得到所述复合凝胶支架。
[0021]在本专利技术的一些实施方式中，所述促成骨中药单体、含钙硅酸盐、含羟基和羧基的天然多糖、天然蚕茧蛋白及交联剂的质量比为(0.0001～10)：(0.01～20)：(1～100)：(1～100)：(0.01～50)，优选为(0.001～5)：(0.1～10)：(1～50)：(1～50)：(0.05～20)，更优选为(0.1～5)：(1～10)：(1～25)：(1～25)：(0.1～10)，如0.5：1：5：5：0.5、1：5：10：10：2、2：10：25：25：8等。
[0022]在本专利技术的一些实施方式中，S1所述溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙酮、醋酸、稀碱溶液和热水中的至少一种；所述稀碱溶液的质量浓度为0.5％～15％，所述热水的温度为75～100℃。
[0023]在本专利技术的一些实施方式中，S1所述促成骨中药单体溶液的浓度为0.0001～10mg/mL，优选为2～10mg/mL。
[0024]在本专利技术的一些实施方式中，S1所述天然蚕茧蛋白的质量浓度为3％～6％，分子量为3000Da～14000Da。
[0025]在本专利技术的一些实施方式中，S2所述的交联剂的质量浓度为0.01％～5％，优选为0.1～0.5％，更优选为0.1％～0.25％。
[0026]在本专利技术的一些优选的实施方式中，S2所述交联的温度为20℃～60℃。
[0027]在本专利技术的一些优选的实施方式中，S2所述交联的时间为10min～80min，优选为15min～20min。
[0028]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，S2所述固化为真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的时间为40h～50h，温度为
‑
40～
‑
60℃。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复合凝胶支架，其特征在于，所述复合凝胶支架具有多孔结构，所述复合凝胶支架的原料包括促成骨中药单体、含钙硅酸盐、含羟基和羧基的天然多糖、天然蚕茧蛋白和交联剂；所述含羟基和羧基的天然多糖和天然蚕茧蛋白通过交联剂交联形成多孔结构，所述促成骨中药单体和含钙硅酸盐分散在多孔结构中。2.根据权利要求1所述的复合凝胶支架，其特征在于，所述复合凝胶支架中所述促成骨中药单体、所述含钙硅酸盐、所述含羟基和羧基的天然多糖、所述天然蚕茧蛋白及交联剂的质量比为(0.0001～10)：(0.01～20)：(1～100)：(1～100)：(0.01～50)。3.根据权利要求1所述的复合凝胶支架，其特征在于，所述促成骨中药单体选自柚皮苷、淫羊藿素、三七皂苷、槲皮素中的至少一种。4.根据权利要求1所述的复合凝胶支架，其特征在于，所述含钙硅酸盐选自生物玻璃、硅酸钙、镁黄长石、透辉石、锌黄长石中的至少一种。5.根据权利要求1所述的复合凝胶支架，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴婷婷，王兆振，施奕万，高博韬，周新婷，林承雄，
申请(专利权)人：广东省科学院生物与医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：