氟维司群类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种氟维司群类化合物及其制备方法和应用。上述氟维司群类化合物具有如下结构式：或其中，R1选自卤素取代的C

【技术实现步骤摘要】
氟维司群类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，特别是涉及一种氟维司群类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]氟维司群(fulvestrant，ICI 182 780)结构式如下：是一种选择性的雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down
‑
regulators，SERDs)，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌的治疗。研究表明，氟维司群是一种乳腺癌内分泌治疗药物，高亲和力地结合、阻断并下调雌激素受体数量并加速了雌激素受体功能的丧失，发挥了单纯抗雌激素作用且无受体的激动作用，所以氟维司群既是雌激素受体拮抗药同样也是雌激素受体下调药，且没有类雌激素作用。
[0003]在氟维司群的临床使用和生物活性研究过程中，研究人员逐渐发现氟维司群存在一些问题，这些问题直接或者间接地影响了氟维司群的治疗效果或者产生了其它的不良效果。其中最主要的问题是：生物利用度不够，大大地影响了氟维司群的治疗效果。

技术实现思路

[0004]基于此，有必要提供一种能够在保证生物活性良好的同时，提高生物利用度的氟维司群类化合物及其制备方法。
[0005]此外，还有必要提供一种氟维司群类化合物的应用。
[0006]一种氟维司群类化合物，具有如下结构式：
[0007][0008]其中，R1选自卤素取代的C
1～6
烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C
>1～6
烷基，X1及X2各自独立地为卤素；
[0009]R2选自
‑
H、C
1～6
烷基、C
2～6
烯基及C
2～6
炔基中的任一种；
[0010]R3及R4各自独立地选自
‑
H及羟基保护基中的任一种。
[0011]在其中一些实施例中，所述R1选自
‑
C
m
F
2m+1
及中的任一种，m为3～6的整数。
[0012]在其中一些实施例中，所述氟维司群类化合物具有如下结构式：R2选自C
1～6
烷基、C
2～6
烯基及C
2～6
炔基中的任一种。
[0013]在其中一些实施例中，所述氟维司群类化合物选自如下物质中的任一种或几种：
[0014][0015]一种氟维司群类化合物的制备方法，所述氟维司群类化合物为上述的氟维司群类化合物，所述制备方法包括如下步骤：
[0016]所述氟维司群类化合物具有如下结构式：
[0017]所述制备方法包括如下步骤：
[0018]将结构式为的化合物2与R1‑
COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为的化合物3与R1‑
COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，通过羰基与格氏试剂的反应在C17位引入R2基团，制备所述氟维司群类化合物；
[0019]或者，
[0020]所述氟维司群类化合物具有如下结构式：
[0021]所述制备方法包括如下步骤：
[0022]将结构式为的化合物4与R1‑
COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为的化合物3与R1‑
COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，制备所述氟维司群类化合物。
[0023]在其中一些实施例中，所述氟维司群类化合物的结构式为所述制备方法包括如下步骤：
[0024]将所述化合物3与所述R1‑
COOH进行酰胺反应，制备结构式为的化合物3a；
[0025]将所述化合物3a脱去部分羟基保护基，制备结构式为的化合物3b；
[0026]将所述化合物3b进行氧化反应，制备结构式为的化合物3c；
[0027]将所述化合物3c与格氏试剂进行加成反应，制备结构式为的化合物3d；
[0028]将所述化合物3d脱去羟基保护基，制备所述氟维司群类化合物。
[0029]在其中一些实施例中，将所述化合物3a脱去部分羟基保护基的步骤包括：在乙腈和二氯甲烷的混合溶液中，将所述化合物3a与氢氟酸溶液混合反应，脱去部分羟基保护基；和/或，
[0030]将所述化合物3b进行氧化反应的步骤包括：将所述化合物3b与戴斯
‑
马丁氧化剂、第一碱性试剂反应，使所述化合物3b的羟基氧化；和/或，
[0031]将所述化合物3d脱去羟基保护基的步骤包括：将所述化合物3d与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应。
[0032]在其中一些实施例中，所述化合物3的制备步骤如下：
[0033]将结构式为的化合物1进行羟基保护，制备结构式为的化合物1a；
[0034]将所述化合物1a与苄胺、碳酸钾反应，制备结构式为的化合物1b；
[0035]在钯催化剂作用下，将所述化合物1b与氢气反应，制备所述化合物3。
[0036]如上述的氟维司群类化合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
[0037]一种治疗乳腺癌的药物，包括活性成分，所述活性成分包括上述的氟维司群类化合物。
[0038]上述氟维司群类化合物对氟维司群C7位侧链的末端引入了具有一定结构且不影响氟维司群的生物活性的酰胺链段，改变了末端链段的化学环境，提高了其极性和溶解度，进而提高了氟维司群类化合物的生物利用度。此外，上述氟维司群类化合物部分保留了氟维司群的17β羟基，使其仍然具有和ER受体结合的潜力，同时C17位R2基团的引入避免了被17β
‑
HSD2氧化，进一步提高了其生物利用度。另外，部分氟维司群类化合物C17位为羰基，能够通过简单的反应转化为羟基，使其生物利用度得到改善。
具体实施方式
[0039]为了便于理解本专利技术，下面将结合具体实施方式对本专利技术进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本专利技术的较佳的实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。
[0040]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。
[0041]除非另外说明或存在矛盾之处，本专利技术中使用的术语或短语具有以下含义：
[0042]“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、
‑
CH3)、乙基(Et、
‑
CH2CH3)、1<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟维司群类化合物，其特征在于，具有如下结构式：其中，R1选自卤素取代的C
1～6
烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C
1～6
烷基，X1及X2各自独立地为卤素；R2选自
‑
H、C
1～6
烷基、C
2～6
烯基及C
2～6
炔基中的任一种；R3及R4各自独立地选自
‑
H及羟基保护基中的任一种。2.根据权利要求1所述的氟维司群类化合物，其特征在于，所述R1选自
‑
C
m
F
2m+1
及中的任一种，m为3～6的整数。3.根据权利要求1或2所述的氟维司群类化合物，其特征在于，所述氟维司群类化合物具有如下结构式：R2选自C
1～6
烷基、C
2～6
烯基及C
2～6
炔基中的任一种。4.根据权利要求3所述的氟维司群类化合物，其特征在于，所述氟维司群类化合物选自如下物质中的任一种或几种：
5.一种氟维司群类化合物的制备方法，其特征在于，所述氟维司群类化合物为权利要求1～4任一项所述的氟维司群类化合物，所述氟维司群类化合物具有如下结构式：所述制备方法包括如下步骤：
将结构式为的化合物2与R1‑
COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为的化合物3与R1‑
COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，通过羰基与格氏试剂的反应在C17位引入R2基团，制备所述氟维司群类化合物；或者，所述氟维司群类化合物具有如下结构式：所述制备方法包括如下步骤：将结构式为的化合物4与R1‑
COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为的化合物3与R1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王攀，李闯创，刘鑫，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：