4-(2-氟-4-甲氧基-5-3-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸衍生物以及类似化合物作为RXFP1调节剂用于治疗心力衰竭制造技术

本发明专利技术涉及4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑5‑3‑
(((1
‑
甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)氨基甲酰基)苯氧基)
‑1‑
甲基环己烷
‑1‑
甲酸衍生物以及类似化合物作为RXFP1调节剂用于治疗心力衰竭


[0001]本说明书中描述了作为RXFP1的调节剂的化合物(包括其盐)、此类化合物的用途、含有此类化合物的组合物、在用于制备此类化合物的方法中有用的中间体、以及使用此类中间体制备此类化合物的方法。

技术介绍

[0002]松弛素是已知在妊娠期间介导全身血液动力学改变和肾脏适应性改变的多效激素。松弛素还示出具有抗纤维化特性并且在心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭(ADHF))中具有有益效果。心力衰竭与显著的发病率和死亡率相关。其特征在于复杂的组织重塑，涉及增加的心肌细胞死亡和间质纤维化。松弛素激活大量信号传导级联，这些信号传导级联已示出在缺血
‑
再灌注和心力衰竭的环境中是有益的。这些信号传导途径包括激活磷酸肌醇3
‑
激酶途径和激活氮氧化物信号传导途径(Bathgate RA等人(2013)Physiol.Rev.[生理学评论]93(1)：405
‑
480；Mentz RJ等人(2013)Am.Heart J.[美国心脏病杂志]165(2)：193
‑
199；Tietjens J等人(2016)Heart[心脏]102：95
‑
99；Wilson SS等人(2015)Pharmacology[药理学]35：315
‑
327)。
[0003]已经使用未修饰的重组人松弛素
‑
2，即塞松弛素(serelaxin)进行了临床试验。连续静脉内向住院患者施用塞松弛素改善了心脏、肾脏和肝损伤和充血的标志物(Felker GM等人(2014)J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]64(15)：1591
‑
1598；Metra M等人(2013)J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]61(2)：196
‑
206；Teerlink JR等人(2013)Lancet[柳叶刀]381(9860)：29
‑
39)。然而，由于塞松弛素从患者循环中快速清除，治疗效果有限，并且一旦静脉内注射停止，正面效果迅速消失。另外，在静脉内接受塞松弛素后，大约三分之一的患者经历了显著的血压降低(＞40mm Hg)，因此必须将剂量减少一半或甚至更多。
[0004]人松弛素的同源受体是RXFP1并且是经充分验证的药理学上重要的GPCR家族1c成员，其通过激素松弛素的活化与血液动力学、抗纤维化和抗炎特性相关(Halls ML等人，(2015)，Pharmacol Rev.[药理学评论]67(2)：389
‑
440)。
[0005]已经寻求RXFP1的小分子调节剂作为松弛素模拟物。例如，Marugan，J.J.等人，WO 2013/165606 A1；Xiao J等人(2013)Nat.Commun.[自然通讯]4：1953；以及McBride A等人(2017)Scientific Reports[科学报告]7：10806讨论了RXFP1的小分子调节剂。
[0006]尽管有前述内容，但对于作为RXFP1的调节剂的另外的化合物的需要持续存在，其可以使得这些化合物尤其有希望开发为治疗剂。与其他已知的RXFP1调节剂相比，本专利技术的一种或多种化合物还可以展现出改善的RXFP1调节。与其他已知的RXFP1调节剂相比，本专利技术的一种或多种化合物还可以展现出有利的药物代谢动力学曲线(例如，更低的固有清除
率)和/或有利的物理特性(例如，更高的水溶性)。因此，此类化合物可以尤其用于治疗其中RXFP1调节是有益的疾病状态。

技术实现思路

[0007]简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中：
[0010]A是A是
[0011]环B是4元至10元环烷基；具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基；
[0012]R7选自
‑
H、
‑
F、
‑
CH3和
‑
OCH3；
[0013]每个R8独立地选自被0
‑
3个
‑
F取代基取代的C1‑4烷基；C1‑4烷氧基；
‑
OH；
‑
F；以及
‑
COO(C1‑4烷基)；
[0014]p是0、1或2；
[0015]环C是6元至10元芳基；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；
[0016]每个R9独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
卤素和
‑
OH；
[0017]q是0、1或2；
[0018]R1选自
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
CONHMe、
‑
CONMe2、
‑
C(CH2OH)2NH2、
‑
C(NH)NH2、
‑
SO2NH2、
‑
NHSO2Me、Me、
[0019]X选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2O
‑
和
‑
OCH2‑
；
[0020]Y选自被0
‑
2个R
14
取代基取代的C2‑6亚烷基；被0
‑
2个R
14
取代基取代的C3‑8亚环烷基；被0
‑
2个R
14
取代基取代的C5‑8亚环烯基；具有1
‑
3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0
‑
2个R
14
取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0
‑
2个R
14
取代基取代的亚苯基；具有1
‑
3个独
立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0
‑
2个R
14
取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是A是环B是4元至10元环烷基；具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烷基；具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；或4元至10元环烯基；R7选自
‑
H、
‑
F、
‑
CH3和
‑
OCH3；每个R8独立地选自被0
‑
3个
‑
F取代基取代的C1‑4烷基；C1‑4烷氧基；
‑
OH；
‑
F；以及
‑
COO(C1‑4烷基)；p是0、1或2；环C是6元至10元芳基；具有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元杂芳基；4元至10元环烯基；或具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子的4元至10元杂环烯基；每个R9独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
卤素和
‑
OH；q是0、1或2；R1选自
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
CONHMe、
‑
CONMe2、
‑
C(CH2OH)2NH2、
‑
C(NH)NH2、
‑
SO2NH2、
‑
NHSO2Me、Me、X选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2O
‑
和
‑
OCH2‑
；Y选自被0
‑
2个R
14
取代基取代的C2‑6亚烷基；被0
‑
2个R
14
取代基取代的C3‑8亚环烷基；被0
‑
2个R
14
取代基取代的C5‑8亚环烯基；具有1
‑
3个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0
‑
2个R
14
取代基取代的5元至8元杂亚环烷基；被0
‑
2个R
14
取代基取代的亚苯基；具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0
‑
2个R
14
取代基取代的5元或6元杂亚芳基；和
R
14
选自被0
‑
3个选自
‑
OH、
‑
OMe、
‑
F和
‑
CN的取代基取代的C1‑3烷基；被0
‑
3个
‑
F取代基取代的C1‑3烷氧基；被0
‑
3个选自
‑
OH、
‑
OMe、
‑
F和
‑
CN的取代基取代的环丙基；
‑
F；
‑
OH；＝O；
‑
CN；
‑
NH2；
‑
NHMe；以及
‑
NMe2；Z选自键；被0
‑
2个选自
‑
Me、
‑
NH2、
‑
NHMe和
‑
NMe2的取代基取代的C1‑3亚烷基；具有一个选自氮和氧的杂原子并且被0
‑
2个选自
‑
Me、
‑
NH2、
‑
NHMe和
‑
NMe2的取代基取代的C2‑4杂亚烷基；C3‑4亚环烷基；以及
‑
CH＝CH
‑
；R5选自
‑
H、
‑
Me和
‑
F；R6是
‑
(CR
10
R
11
)
n
R
12
；n是0、1或2；R
10
和R
11
各自独立地选自
‑
H、
‑
Me和
‑
F，或者R
10
和R
11
与它们所附接的碳一起形成环丙基；R
12
选自被0
‑
5个选自
‑
OH、
‑
F、
‑
CN、以及C1‑4烷氧基的取代基取代的C3‑8烷基；被0
‑
4个R
13
取代基取代的C3‑
10
环烷基；具有1
‑
2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0
‑
4个R
13
取代基取代的5元至10元杂环烷基；被0
‑
3个选自
‑
卤素、被0
‑
3个
‑
F取代基取代的C1‑4烷基、C3‑5环烷基、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
OMe、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3和
‑
SO2CF3的取代基取代的苯基；具有1
‑
2个氮杂原子并且被1
‑
3个选自
‑
卤素、
‑
SF5、
‑
CF3、
‑
OCF3和
‑
SO2CF3的取代基取代的6元杂芳基；每个R
13
独立地选自
‑
OH；
‑
F；
‑
CN；被0
‑
3个选自
‑
F、
‑
OH、
‑
OMe和
‑
OEt的取代基取代的C1‑4烷氧基；以及被0
‑
3个选自
‑
F、
‑
OH、
‑
OMe和
‑
OEt的取代基取代的C1‑4烷基；U、V和W各自独立地选自C和N；其前提是当U是N时，R2不存在；当V是N时，R3不存在；以及当W是N时，R4不存在；并且其中(i)R2、R3和R4各自独立地选自
‑
H、
‑
卤素、
‑
CN、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C1‑4烷基、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C1‑4烷氧基、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C3‑4环烷基、以及被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
Me的取代基取代的C3‑4环烷氧基；或(ii)U和V各自是C；R2和R3与它们所附接的原子一起形成具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0
‑
3个
‑
Me取代基取代的5元或6元杂环；和R4选自
‑
H、
‑
卤素、
‑
CN、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C1‑4烷基、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C1‑4烷氧基、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C3‑4环烷基、以及被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
Me的取代基取代的C3‑4环烷氧基；或(iii)V和W各自是C；
R3和R4与它们所附接的原子一起形成具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且被0
‑
3个
‑
Me取代基取代的5元或6元杂环；和R2选自
‑
H、
‑
卤素、
‑
CN、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C1‑4烷基、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C1‑4烷氧基、被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
OMe的取代基取代的C3‑4环烷基、以及被0
‑
3个选自
‑
F和
‑
Me的取代基取代的C3‑4环烷氧基；其中环烷基是具有指定数目的碳原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的饱和脂肪族烃基团；环烷氧基是通过氧连接原子附接的环烷基基团；环烯基是具有指定数目的碳原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的不饱和脂肪族烃基团；杂环烷基是在环结构中含有碳原子和指定数目的杂原子，并且在环结构中具有指定总数目的原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的饱和基团；杂环烯基是在环结构中含有碳原子和指定数目的杂原子，并且在环结构中具有指定总数目的碳原子和杂原子的单环、双环、多环、稠合、桥接、或螺环的不饱和基团；杂烷基是在其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧、或硫替代的烷基基团，并且杂烷基基团中成员的指定数目是指链中碳原子和杂原子的总数目。2.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环5元至7元环烷基；具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环5元至7元杂环烷基；具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环5元至7元杂环烯基；或者任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环5元至7元环烯基；和环C是苯基；具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环5元或6元杂芳基；任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环4元至7元环烯基；或者具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环4元至7元杂环烯基。3.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环或多环4元至10元环烷基，或者任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环或多环4元至10元环烯基。4.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环5元至7元环烷基；或者任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环5元至7元环烯基。5.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是与C1‑2亚烷基1，4
‑
桥接的环己基、或与C1‑2亚烷基1，4
‑
桥接的环己烯基。6.如权利要求1所述的化合物，其中，环B是双环[2.2.1]庚烷基。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，每个R8独立地选自被0
‑
3个
‑
F取代基取代的C1‑2烷基；C1‑2烷氧基；
‑
OH；以及
‑
F。8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，p是0或1。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，p是0。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7是
‑
H。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，环C是苯基；具有1
‑
3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环5元或6元杂芳基；任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环4元至7元环烯
基；或者具有1
‑
2个独立地选自氮和氧的杂原子并且任选地与C1‑3亚烷基桥接的单环4元至7元杂环烯基。12.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中，环C是单环或多环6元至10元芳基。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，每个R9独立地选自C1‑2烷基、C1‑2烷氧基、
‑
卤素和
‑
OH。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，q是0或1。15.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中，A是16.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中，A是17.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中，A是18.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中，A选自
19.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中，A选自20.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中，A是21.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中，A是
22.如权利要求11
‑
14中任一项所述的化合物，其中，A是23.如权利要求11
‑
14中任一项所述的化合物，其中，A是24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是
‑
COOH。25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X选自键、
‑
CH2‑
、以及
‑
O
‑
。26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X是
‑
O
‑
。27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y选自被0
‑
2个R
14
取代基取代的C2‑4亚烷基；被0
‑
2个R
14
取代基取代的C3‑8亚环烷基；以及具有1
‑
2个独立地选自氧和硫的杂原子并且被0
‑
2个R
14
取代基取代的5元至8元杂亚环烷基。28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是并且r是1、2或3。29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R
14
选自
‑
H、
‑
Me、
‑
Et、
‑
F、
‑
OH、＝O、
‑
OMe、
‑
OEt、
‑
CF3、
‑
CH2OH、
‑
CH2OMe、
‑
CN、
‑
CH2CN、
‑
NH2、
‑
NHMe和
‑
NMe2。32.如前述权利要求中...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：