作为SMARCA2和/或SMARCA4降解剂的6-取代的哒嗪化合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为SMARCA2和/或SMARCA4降解剂的6
‑
取代的哒嗪化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年08月04日提交的印度临时申请号202041033326的权益；其说明书通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及6
‑
取代的哒嗪化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其用作SMARCA2和/或SMARCA4降解剂，用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍。本专利技术还涉及所述哒嗪化合物的制备方法和包含所述化合物的药物组合物。

技术介绍

[0004]癌症基因组谱最重要的发现之一是发现哺乳动物SWI/SNF(转换/蔗糖不发酵型)染色质重塑复合物的各种亚基中的频繁突变。大约20％的人类癌症与SWI/SNF复合物的亚基的体细胞突变相关，SWI/SNF复合物是一种染色质重塑复合物，其通过破坏组蛋白
‑
DNA接触来影响基因调节(PNAS February 25,2014.111(8)3128
‑
3133)。
[0005]SWI/SNF复合物含有两个密切相关的且进化上保守的催化ATP酶亚基中的任一个：Brahma(BRM/SMARCA2)或Brahma
‑
相关基因1(BRG1/SMARCA4)。它们在蛋白质水平上具有大约75％的同一性。尽管含有BRG1和BRM的复合物显示出一些冗余，但它们可具有不同的功能。在人类癌症中，BRG1似乎是最频繁突变的亚基基因之一，而BRM基因很少突变。大约10
‑
15％的肺腺癌中存在BRG1/SMARCA4突变。对于在BRG1/SMARCA4中隐藏功能突变缺失的肿瘤细胞的生长，BRM/SMARCA2是必需的。BRG1缺失型癌细胞中BRM的耗尽导致细胞周期停滞、诱导衰老和增加整体H3K9me31的水平(PNAS February 25,2014,111(8),3128
‑
3133)。
[0006]在一些肿瘤类型中，SWI/SNF复合物内的突变导致环境特异性脆弱，例如缺乏SMARCA4的肿瘤细胞的存活对于SMARCA2的需求。SMARCA2/4合成致死关系在体内转化的这一发现，其强调了SMARCA2作为治疗SMARCA4缺失型癌症的有前景的治疗靶标。此外，SMARCA4缺失型患者群体通常缺乏可靶向的癌基因(例如突变EGFR或ALK易位)，这进一步强调了开发SMARCA2抑制剂的潜力。具有高SMARCA4水平的肿瘤中的SMARCA4功能表征显示了对导致增殖和存活增加的信号通路的作用。肿瘤中SMARCA4的敲低，显示了已知抑制增殖和其它癌细胞性质的水平升高。研究还显示SMARCA4敲低/调节增加了对已知化疗剂的敏感性，从而表明SMARCA4靶向也可以是对现有化疗方法的辅助疗法(PNAS February 25,2014.111(8)3128
‑
3133；J Pathol.2016 Feb；238(3):389
–
400)。
[0007]与SMARCA2的基因沉默导致SMARCA4缺失型癌细胞系中的强效抗增殖活性相反，PFI
‑
3，一种能够结合SMARCA2和SMARCA4溴结构域的选择性细胞可透性SMARCA2/4溴结构域抑制剂，不能表现出抗增殖表型，这表明SMARCA2/4的溴结构域功能对于肿瘤细胞增殖不是必需的，而催化ATP酶活性是必需的(Cancer Res.2015Sep 15；75(18):3865
–
3878)。为了模拟通过基因沉默获得的表型，可能需要导致SMARCA2/4减少或完全消除的方法。
[0008]泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)是调节细胞内蛋白质水平的主要途径，并提供正常维持
细胞功能(包括增殖、分化和细胞死亡)所需的蛋白质合成和降解之间的精细平衡。泛素化是一种转译后修饰，其中小蛋白泛素共价连接到底物蛋白上的赖氨酸残基上，通过涉及E1激活、E2缀合和E3连接酶之间的密切协作以及随后标记蛋白的降解的酶促反应级联依次进行(J.Biosci.31(1),March 2006,137
–
155；Expert Opin Ther Targets.2013 September；17(9):1091
–
1108and Cell Research(2016)26:484
‑
498)。
[0009]蛋白水解靶向嵌合体是异双功能分子，含有通过接头连接至E3泛素连接酶的配体的目标靶蛋白的配体。在这种双功能分子介导的两种结合蛋白的异二聚化时，靶蛋白被泛素化并被细胞中的蛋白酶体降解。已经开发了许多这样的双功能分子，以使用目标蛋白质的高亲和性配体将E3泛素连接酶募集到各种底物上。使用这些方法有效降解的蛋白质包括RIPK2和ERRα、BRD4、BRD9、BCR/Abl和Erα(Cell Chemical Biology 25,1
–
10,January 18,2018)。E3泛素连接酶(其中在人类中已知的超过600种)赋予泛素化的底物特异性，并且由于对某些蛋白质底物的特异性，它们是比一般的蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶标。
[0010]已经报道了靶向SMARCA2和SMARCA4的溴结构域的小分子配体(Gerstenberger et al.,Journal of Medicinal Chemistry 2016,59,4800
‑
4811；Hoffman et al.,PNAS,2014b,777,3128
‑
3133；Sutherell et al.,2016,Journal of Medicinal Chemistry 59,5095
‑
5101；WO2016138114)。尽管缺乏SMARCA4活性的细胞易受SMARCA2缺失的影响(Hoffman et al.,2014a,PNAS 777,3128
‑
3133)，但SMARCA2/4抑制剂未能表型复制这些抗增殖作用(Vangamudi et al.,2015)。与此一致，SMARCA2变体在内源性蛋白已被抑制的细胞中的再表达显示，维持增殖不需要完整的溴结构域(Vangamudi et al.,2015,Cancer Research 75,3865
‑
3878)。SMARCA2/4BD抑制剂因此不能用于SMARCA4突变体癌症的治疗，但可为PROTAC缀合提供有吸引力的配体。
[0011]因此可以推断，靶向SMARCA2/4的非功能溴结构域的PROTAC应该提供了利用SMARCA2在SMARCA4突变的癌细胞中的脆弱性用于治疗目的机会。WO 2016/105518；WO2017/007612和WO2017/011371中已描述了合适的SMARCA配体与E3连接酶结合剂缀合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药；其中，A表示5
‑
至6
‑
元杂亚芳基或6
‑
元亚芳基；其中所述亚芳基和杂亚芳基被1、2或3个出现的Ra取代；Ra是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基；R1是卤素、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、
‑
COORb、
‑
CON(Rb)2、6
‑
至10
‑
元芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立选自氧代、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、
‑
ONa、
‑
COORc和
‑
OCORc中的1、2或3个基团取代；Rb和Rc在每次出现时独立地表示氢、烷基或氨烷基；R2是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或氰基；L是化学键、
‑
O
‑
(CH2)p
‑
、
‑
O
‑
(CH2)p
‑
O
‑
、
‑
C≡C
‑
亚烷基
‑
、
‑
NRx
‑
(CH2)p
‑
、
‑
NRx
‑
(CH2)p
‑
O
‑
、
‑
NRx
‑
(CH2)p
‑
C≡C
‑
、
‑
NRx
‑
(3
‑
至10
‑
元杂亚环烷基)
‑
(CRxRy)n
‑
、
‑
(3
‑
至10
‑
元亚环烷基)
‑
(CRxRy)n
‑
、
‑
(3
‑
至10
‑
元杂亚环烷基)
‑
(CRxRy)n
‑
或
‑
O
‑
(3
‑
10
‑
元杂亚环烷基)
‑
(CRxRy)n
‑
；其中所述亚环烷基和杂亚环烷基被1、2或3个出现的Rd取代；并且其中L的左侧与A连接，L的右侧与M连接；Rd在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基和氰基；Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢、烷基和卤素；M选自M
‑
1和M
‑
2：其中，Z是5
‑
至6
‑
元杂亚芳基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟
烷基、氨烷基和氨炔基中的1、2或3个基团取代；其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和
‑
COCH3中的1或2个取代基取代；R3和R8独立地表示烷基、酰基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；R4和R9独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基、
‑
CO
‑
氨烷基或酰基；其中所述烷基任选地被
‑
OCOR'或
‑
OP(O)(OR
″
)2取代；R'和R"独立地选自氢和烷基；R5、R6、R
10
和R
11
独立地表示氢、烷基、卤素、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基
‑
、
‑
CONRuRv、酰基、
‑
Na、
‑
烷基
‑
杂环烷基和
‑
杂烷基
‑
杂环烷基；其中所述氨烷基和杂环烷基任选地被选自烷基和
‑
COCH3中的1或2个取代基取代；或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成4
‑
至6
‑
元杂环烷基，所述4
‑
至6
‑
元杂环烷基任选地被烷基或
‑
COCH3取代；或R
10
和R
11
与它们所连接的C原子一起形成4
‑
至6
‑
元杂环烷基，所述4
‑
至6
‑
元杂环烷基任选地被烷基或
‑
COCH3取代；Ru和Rv独立地表示氢、烷基、4
‑
至6
‑
元环烷基或6
‑
元芳基；R7和R
12
表示被烷基、羟基、氨基或卤代烷基取代的噻唑基；p是选自1、2、3和4的整数；以及n是选自0、1、2和3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、6
‑
至10
‑
元芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自氧代、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基和氨基中的1、2或3个基团取代。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是卤素、羟基、6
‑
元至10
‑
元芳基或5
‑
元至10
‑
元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1或2个基团取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1表示苯基，其任选地被独立地选自羟基、烷基、卤代烷基和卤素中的1或2个基团取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1表示5
‑
元至10
‑
元杂芳基，其任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1表示表示其中每个环任选地被独立地选自羟基、烷基、卤代烷基和卤素中的1、2或3个基团取代。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2独立地表示氢或卤素。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中A表示被1或2个出现的Ra取代的亚苯基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中A表示被1或2个出现的Ra取代的5
‑
元至6
‑
元杂亚芳基。
10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中A表示亚苯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚1H
‑
四唑基、亚噁二唑基、亚三唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚1,2,3
‑
三嗪基、亚1,2,4
‑
三嗪基或亚1,3,5
‑
三嗪基；其中每个基团被选自氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基和氰基中的1或2个取代基取代。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中A表示10中任一项所述的化合物，其中A表示其中每个环任选地被1或2个出现的Ra取代；并且其中环的左侧与哒嗪环相连，环的右侧与L相连。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中L为化学键、
‑
O
‑
(CH2)p
‑
、
‑
O
‑
(CH2)p
‑
O
‑
、
‑
NRx
‑
(CH2)p
‑
、
‑
NRx
‑
(CH2)p
‑
O
‑
、
‑
NRx
‑
(3
‑
至10
‑
元杂亚环烷基)
‑
(CRxRy)n
‑
、(3
‑
至10
‑
元亚环烷基)
‑
(CRxRy)n
‑
、(3
‑
至10
‑
元杂亚环烷基)
‑
(CRxRy)n或
‑
O
‑
(3
‑
至10
‑
元杂亚环烷基)
‑
(CRxRy)n
‑
；其中所述亚环烷基和杂亚环烷基被1或2个出现的Rd取代。13.根据权利要求12所述的化合物，其中L是化学键、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2O
‑
、
‑
O
‑
CH2CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2‑
O
‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2‑
O
‑
或
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2CH2‑
O
‑
。14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述杂亚环烷基选自亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚四氢吡啶基、亚重氮双环辛基、亚氮杂双环辛基、亚氮杂螺庚基、四氢吡喃基、亚四氢哒嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚1,4
‑
二噁烷基、亚二氧硫代吗啉基、亚氧杂哌嗪基、亚氧杂哌啶基、亚四氢吡喃基、亚二氢吡喃基和亚二氢嘧啶基。15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述亚环烷基选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中L为
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2O
‑
、
‑
O
‑
CH2CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、NH
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2‑
O
‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2‑
O
‑
、
‑
N(CH3)
‑
CH2CH2CH2CH2‑
O
‑
、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代。17.根据权利要求1所述的化合物，其中M是M
‑
1；其中Z是亚噁唑基或亚异噁唑基；R3表示烷基、卤代烷基或羟烷基；R4表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；R5和R6独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基
‑
；以及R7表示被烷基取代的噻唑基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中M
‑
1由式M
‑
1A表示：19.根据权利要求18所述的化合物，其中M
‑
1A由下式表示：
其中，R4选自氢和烷基；以及R6选自氢、羟烷基、(烷基)氨烷基
‑
和烷基。20.根据权利要求19所述的化合物，其中M
‑
1A由下式表示：21.根据权利要求1所述的化合物，其中M是M
‑
2；其中Z是亚噁唑基或亚异噁唑基；R8表示烷基、卤代烷基或羟烷基；R9表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；R
10
和R
11
独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基
‑
；以及R
12
表示被烷基取代的噻唑基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中M
‑
2由下式表示：
其中R9表示氢；以及R
11
独立地表示氢或烷基。23.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IA)化合物表示：24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1表示卤素、羟基、6
‑
至10
‑
元芳基或5
‑
至10
‑
元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1或2个基团取代。25.根据权利要求23至24中任一项所述的化合物，其中R1表示
‑
Cl、
‑
OH、OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。26.根据权利要求23所述的化合物，其中L是化学键、
‑
O
‑
(CH2)p
‑
、
‑
O
‑
(CH2)p
‑
O
‑
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：奥里吉恩肿瘤学有限公司，
类型：发明
国别省市：