一种氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，以化合物1与5为原料，在氘源的存在下，制备相应的氘代化合物。本发明专利技术所述制备方法，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，降低了成本；产品收率较高，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于创新药物合成领域，涉及一种氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]SARS
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Cov
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2变异株不断出现，新的变异株（Omicron B4/B5）具有更强的传染性和免疫逃逸能力3CLpro是开发口服小分子新冠药物的有效靶点，口服便利、可居家使用的3CLpro抑制剂的优势越加凸显。
[0003][0004]目前报道的3CLpro抑制剂包括以辉瑞公司开发的PF
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07321332为代表的共价拟肽类抑制剂以及以日本Shiongai（盐野义）制药公司开发的S
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217622为代表的非共价、非拟肽类小分子抑制剂。目前，辉瑞的新冠口服药物Paxlovid（主要成分为PF
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07321332）获得FDA紧急使用授权，成为美国首个获批的口服新冠药物。PF
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07321332是CYP3A4的底物，存在代谢不稳定性，必须与CYP3A4酶抑制剂利托那韦共同服用。CYP3A4酶的活性发生变化会影响Paxlovid的代谢，从而影响Paxlovid的有效性和安全性。S
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217622有望摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠，将适用人群范围扩展，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C
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D键比C
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H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C
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D键更不容易断裂，其半衰期会延长。前期研究发现，氘代吲唑三嗪类化合物1比原药S
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217622具有更加显著的抗冠状病毒活性，且具有更优异的药代动力学性质。因此，化合物1合成方法的研究具有重要意义。
[0005]专利WO2022138987和文献（J Med Chem. 2022, 65 :6499
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6512）公开了原药S
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217622的合成方法，其最后一步采用LiHMDS做碱，反应条件苛刻，需要在无水、无氧条件下进行，并且产率低（25%）。因此，专利技术人开发了一条反应条件温和、操作简便、原料成本低且产品收率较高的合成路线制备S
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217622的氘代衍生物，比如式I所示的化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、原料成本低且产品收率较高
的氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法。
[0007]本专利技术提供一种如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1） 第一溶剂中，化合物1与化合物5进行取代反应，生成化合物2；（2） 第二溶剂中，在酸性条件或氧化剂作用下，化合物2进行脱保护基反应，生成化合物3；（3） 第三溶剂中，在碱性条件下，化合物3与化合物6进行取代反应，生成化合物I；
[0008]其中，R为叔丁基、、或，Y为卤素。
[0009]在一些实施方案中，步骤（1）中，所述第一溶剂为醇类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。
[0010]在一些实施方案中，步骤（1）中，所述取代反应的反应温度为80 ℃~150℃。
[0011]在一些实施方案中，步骤（1）中，化合物1与化合物5的摩尔比为1.0~1.0:2.5。
[0012]在一些实施方案中，步骤（2）中，所述的第二溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类、醇类溶剂、酯类溶剂或水中的一种或种。
[0013]在一些实施方案中，步骤（2）中，当R为叔丁基，脱保护基反应在酸性条件下进行。
[0014]或者，当R为、或时，脱保护基反应在酸性条件或氧化剂作用下进行。
[0015]在一些实施方案中，步骤（2）中，所述脱保基反应的反应温度为0℃~40℃。
[0016]在一些实施方案中，步骤（3）中，所述的第三溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂。
[0017]在一些实施方案中，步骤（3）中，所述的碱为有机碱或无机碱。
[0018]在一些实施方案中，步骤（3）中，化合物3与碱的摩尔比为1.5~1.0:5.0。
[0019]在一些实施方案中，步骤（3）中，化合物6与化合物3的摩尔比为1.0~1.0:1.5。
[0020]在一些实施方案中，步骤（3）中，所述取代反应的反应温度为80℃~150℃。
[0021]在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺或N,N
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二甲基乙酰胺。
[0022]在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜。
[0023]在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为叔丁醇、异丙醇或叔戊醇。
[0024]在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜。
[0025]在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2
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二氯乙烷。
[0026]在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或1,4
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二氧六环；在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；在一些实施方案中，步骤（2）中，所述酸为三氟乙酸、醋酸或氯化氢气体的乙酸乙酯、1,4
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二氧六环或甲醇溶液；在一些实施方案中，步骤（2）中，所述氧化剂为2,3
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二氯
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5,6
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二氰基苯醌（DDQ）或硝酸铈铵；在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述第三溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述第三溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺或N,N
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二甲基乙酰胺；在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述第三溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜；在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述碱为有机碱时，所述的有机碱为三乙胺、DIPEA、或吡啶；在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述碱为无机碱时，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸铯。
[0027]在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。
[0028]有益效果：本专利技术所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）第一溶剂中，化合物1与化合物5进行取代反应，生成化合物2；（2）第二溶剂中，在酸性条件或氧化剂作用下，化合物2进行脱保护基反应，生成化合物3；（3）第三溶剂中，在碱性条件下，化合物3与化合物6进行取代反应，生成化合物I；；其中，R为叔丁基、、或，Y为卤素；所述第一溶剂为醇类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的第二溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类、醇类溶剂、酯类溶剂或水中的一种或种；所述的第三溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂。2.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述取代反应的反应温度为80 ℃~150 ℃，化合物1与化合物5的摩尔比为1.0 ~1.0:2.5。3.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，当R为叔丁基，脱保护基反应在酸性条件下进行；当R为、或时，脱保护基反应在酸性条件或氧化剂作用下进行；所述脱保基反应的反应温度为0℃~40℃。
4.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的碱为有机碱或无机碱；化合物3与碱的摩尔比为1.5~1.0:5.0；化合物3与化合物6的摩尔比为1.0~1.0:2.5；所述取代反应的反应温度为80 ℃~150 ℃。5.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，当所述第一溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺或N,N
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二...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春河，靳学健，郭丽红，
申请(专利权)人：北京科翔中升医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：