替加维林的冻干制剂制造技术

本文公开了替加维林(tegavivint)的冻干制剂、制备此类制剂的方法，以及通过施用所述制剂治疗癌症的方法。制剂治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】替加维林的冻干制剂


[0001]本专利技术总体上涉及替加维林(tegavivint)的稳定冻干制剂以及制备这种制剂的方法。

技术介绍

[0002]癌症是美国第二大死亡原因。它对新疗法的开发提出了复杂的挑战。癌症的特征在于恶性细胞的异常生长，这些恶性细胞经历一系列基因改变，导致肿瘤肿块的生长和转移特性。
[0003]β
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连环蛋白(β
‑
连环蛋白)是构成粘附连接(AJ)的蛋白质复合物的一部分。AJ是通过调节细胞生长和细胞间粘附来产生和维持上皮细胞层所必需的。β
‑
连环蛋白还锚定肌动蛋白细胞骨架，并且可能负责传递接触抑制信号，一旦上皮薄片完成，该信号导致细胞停止分裂。
[0004]已经表明Wnt/β
‑
连环蛋白途径在癌症中起作用。异常的β
‑
连环蛋白信号传导在肿瘤发生中起重要作用。特别地，估计结肠直肠癌在β
‑
连环蛋白途径中具有超过80％的突变，导致不受调控的致癌信号传导。已经表明异常的β
‑
连环蛋白信号传导参与各种癌症类型，包括但不限于黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌和急性髓性白血病(AML)癌症。此外，异常的Wnt/β
‑
连环蛋白信号传导已在大量其它病症中发现，包括骨质疏松症、骨关节炎、多囊肾病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏病、过度增殖性病症、神经变性疾病和纤维化疾病，包括但不限于特发性肺纤维化(IPF)、杜普伊特伦挛缩、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等。骨髓增生性肿瘤(MPN)是一组密切相关的血液恶性肿瘤，其中产生人体血细胞的骨髓细胞发育和功能异常。三种主要的骨髓增生性肿瘤是真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。JAK2中的基因突变存在于大多数PV患者和50％的ET和PMF患者中。β连环蛋白途径在许多情况下在MPN中被激活并且是这些细胞存活所需的。
[0005]替加维林和相关化合物描述于例如美国专利第8,129,519号中。替加维林具有以下结构式：
[0006][0007]替加维林的分子式为C
28
H
36
N4O6S2。
[0008]替加维林的分子质量为588.20763amu。
[0009]本领域需要提供稳定的替加维林冻干制剂，其中该制剂在重构时允许通过不同的施用途径施用，包括但不限于肠胃外施用和通过吸入施用，并且稳定以适于临床研究和治疗可用替加维林治疗的各种疾病。

技术实现思路

[0010]开发一种稳定的替加维林冻干制剂是非常具有挑战性和困难的。开发并测试了大量制剂；然而，它们的生物利用度很差和/或在储存时证明是不稳定的，和/或变成高毒性的。获得保持良好的饼状物完整性、容易再悬浮并表现出随时间的化学稳定性的冻干制剂是具有挑战性和困难的。
[0011]本专利技术人出人意料地并且令人惊讶地发现，当利用替加维林的I型或IV型多晶型物作为原料生产稳定的冻干制剂时，当原料在约60℃的高温下经受高能研磨时，可以制备该稳定的冻干制剂。I型和IV型多晶型物在美国专利申请第17/037,287号中有详细描述，其内容通过引用整体并入本文。
[0012]在又一实施例中，本专利技术提供了替加维林的纳米悬浮液，其中纳米悬浮液通过包含使用I型或IV型作为原料并在约40℃与约60℃之间，最优选地约60℃的温度下进行研磨的方法制备。
[0013]在一个实施例中，如果研磨过程在低于约60℃的温度下进行，则纳米悬浮液进一步在60℃或高于60℃下经历退火过程。
[0014]在一个实施例中，本专利技术提供了一种稳定的冻干制剂，其包含替加维林或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、立体异构体或几何异构体的颗粒；其中当使用激光衍射测量时，颗粒具有小于或等于500nm的有效D50和小于或等于1.0微米(μm)的D90。
[0015]在一个实施例中，当使用激光衍射测量时，颗粒具有约100nm的有效D90。
[0016]在一些实施例中，替加维林的有效平均粒度为约4900nm、约4800nm、约4700nm、约4600nm、约4500nm、约4400nm、约4300nm、约4200nm、约4100nm、约4微米、约3900nm、约3800nm、约3700nm、约3600nm、约3500nm、约3400nm、约3300nm、约3200nm、约3100nm、约3微米、约2900nm、约2800nm、约2700nm、约2600nm、约2500nm、约2400nm、约2300nm、约2200nm、约2100nm、约2000nm、约1900nm、约1800nm、约1700nm、约1600nm、约1500nm、约1400nm、约
1300nm、约1200nm、约1100nm、约1000nm、约900nm、约800nm、约700nm、约600nm、约500nm、约400nm或约300nm。
[0017]此外，在一些实施例中，化合物的有效平均粒度小于900nm，更优选地小于500nm，甚至更优选地小于300nm。
[0018]所提供的冻干制剂对于治疗用途是稳定的。
[0019]在一个实施例中，本专利技术的冻干制剂是无水的。
[0020]在一个实施例中，本专利技术的冻干制剂储存在干燥的环境中。
[0021]本专利技术制剂的储存温度可为约
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20℃、约5℃或约25℃。
[0022]在一个实施例中，本专利技术提供了一种稳定的冻干制剂，其包含替加维林的颗粒；其中当使用激光衍射测量时，颗粒具有小于或等于500nm的有效D50和小于或等于1.0微米(μm)的D90，其中该制剂是预冻干制剂的冻干产物，该预冻干制剂包含替加维林、泊洛沙姆(poloxamer)和一种或多种选自由蔗糖、海藻糖和山梨醇组成的组的稳定剂。
[0023]在一个实施例中，预冻干制剂中的替加维林浓度为2％。
[0024]在另一实施例中，预冻干制剂中的替加维林浓度为5％。
[0025]在一个实施例中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
[0026]在一个实施例中，预冻干制剂中的泊洛沙姆浓度为0.6％。
[0027]在另一实施例中，预冻干制剂中的泊洛沙姆浓度为1.25％。
[0028]在一个实施例中，预冻干制剂中的蔗糖浓度为10％。
[0029]在另一实施例中，预冻干制剂中的海藻糖浓度为10％。
[0030]在一个实施例中，预冻干制剂中的山梨醇浓度为5％。
[0031]在一个实施例中，在冻干之前对制剂进行高压灭菌。
[0032]在一个实施例中，冻干过程包含将制剂冷冻至约
‑
40℃、在
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30℃下进行初步干燥步骤和在约
‑
10℃下进行二次干燥步骤。
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种稳定的冻干制剂，其包含替加维林(tegavivint)或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、立体异构体或几何异构体的颗粒；其中当使用激光衍射测量时，所述颗粒具有小于或等于500nm的有效D50和小于或等于1.0微米(μm)的D90。2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述制剂对于治疗用途是稳定的。3.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述制剂是无水的。4.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述制剂储存在干燥的环境中。5.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述制剂在约
‑
20℃的温度下储存。6.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述制剂在约5℃的温度下储存。7.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中所述制剂在约25℃的温度下储存。8.一种稳定的冻干制剂，其包含替加维林的颗粒；其中当使用激光衍射测量时，所述颗粒具有小于或等于500nm的有效D50和小于或等于1.0微米(μm)的D90，其中所述制剂是预冻干制剂的冻干产物，所述预冻干制剂包含替加维林、泊洛沙姆(poloxamer)和一种或多种选自由蔗糖、海藻糖和山梨醇组成的组的稳定剂。9.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中冻干前的替加维林浓度为2％。10.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中冻干前的替加维林浓度为5％。11.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。12.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中冻干前的泊洛沙姆浓度为0.6％。13.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中冻干前的泊洛沙姆浓度为1.25％。14.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中冻干前的蔗糖浓度为10％。15.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中冻干前的海藻糖浓度为10％。16.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中冻干前的山梨醇浓度为5％。17.根据权利要求8所述的冻干制剂，其中在冻干之前对所述制剂进行高压灭菌。18...

【专利技术属性】
技术研发人员：高瑞，
申请(专利权)人：伊特里恩治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：