一种非奈利酮的工艺制备方法技术

本发明专利技术解决了现有技术中存在的问题，提供了一种非奈利酮的制备方法。该方法避免了多次精制造成产品损失，产品收率更高，简化了生产过程，提高生产效率，原料简单易得，工艺条件常压温和，放大生产成本可控，可满足现有需求。可满足现有需求。可满足现有需求。

【技术实现步骤摘要】
一种非奈利酮的工艺制备方法
1、

[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种非奈利酮中间体及其制备方法，以及利用该中间体制备非奈利酮的方法。
2、
技术介绍

[0002]非奈利酮(BAY 94
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8862)是由拜耳开发的一个first
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in
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class口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，用于糖尿病肾病和心力衰竭。拜耳公司于2020年11月6日向美国FDA提交非奈利酮适用于糖尿病肾病的注册申请(NDA215341)，并获得优先审评资格，同时向欧盟EMA提交注册申请，于2021年2月3日向中国NMPA提交注册申请。
[0003][0004]2021年7月9日，非奈利酮首次获得FDA批准，剂型为薄膜衣片，规格为10mg和20mg，商品名为Kerendia，适用于2型糖尿病相关慢性肾病成年患者，每日口服一次，每次10mg或20mg。非奈利酮是第一个被证实在糖尿病肾病患者中能降低肾脏和心血管事件风险的非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂。
[0005]现有技术公开了多种非奈利酮制备方法，其中CN101641352A和CN106795155A公开制备路线如下所示，但在该路线中，第二步需强碱水解，反应以及调酸过程中存在脱羧杂质不可避免，影响收率；前三步总收率17.55％，且成本高；最后一步进行手性拆分，损失超50％，导致收率低，成本高，且通过手性制备柱拆分，放大生产受到限制。
[0006][0007]CN107849043A公开了如下所示的制备路线，但在该路线中，第二步加压反应，需要特殊设备，不利于放大，且收率只有75％，成本高；最后一步进行手性拆分，损失超50％，导致收率低，成本高，且通过手性制备柱拆分，放大生产受到限制。
[0008][0009]WO2021074078A1公开了如下所示的制备路线，但在该路线中，实际操作中第二步需强碱水解，反应以及调酸过程中存在脱羧杂质不可避免，经重复该步骤脱羧杂质高于10％，影响收率；中间体手性拆分2次以上才能得到99％ee中间体，损失多，中间体收率低。
[0010][0011]文献Angew.Chem.,2020,vol.132,#51,p.23307
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23311,5公开了如下所示的制备路线，但在该路线中，文献报道的1克级别小量反应，催化剂贵；涉及加压反应，需要特殊设备，不利于放大；涉及超低温反应，需要特殊设备，不利于放大；实际操作中，手性氢转移反应，转化率低于70％，成本高。
[0012][0013]因此，亟需建立一种收率高、效率高、原料易得、条件温和的非奈利酮的制备方法。
3、
技术实现思路

[0014]本专利技术解决了现有技术中存在的问题，提供了一种非奈利酮的制备方法。该方法避免了多次精制造成产品损失，产品收率更高，简化了生产过程，提高生产效率，原料简单
易得，工艺条件常压温和，放大生产成本可控，可满足现有需求。
[0015]本专利技术提供了一种非奈利酮的制备方法，包括以下步骤：
[0016][0017](1)式7与式8在溶剂中，加入适量碱、乙酸反应得式6；
[0018](2)式6与式9在溶剂中关环得式5；
[0019](3)式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4；
[0020](4)式4在溶剂中与拆分剂共晶，在溶剂中经碱处理得到式3；
[0021](5)式3在溶剂中催化剂作用下与亲核试剂反应得式2；
[0022](6)式2在溶剂中在缩合剂作用下与氨缩合反应得非奈利酮。
[0023]其中，步骤(1)中，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、叔戊醇中的一种或多种，优选异丙醇；碱选自吗啉、哌啶、二乙胺中的一种或多种，优选吗啉；反应温度为20～40℃，优选30℃。
[0024]步骤(2)中，溶剂选自NMP、DMF、叔戊醇中的一种或多种，优选NMP；反应温度为100～120℃，优选110℃；反应时间4～10h，优选6h。
[0025]步骤(3)中，溶剂选自NMP、DMF中的一种或两种，优选NMP；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种，优选原甲酸三乙酯；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％，优选10％；反应温度为110～130℃，优选110℃；反应时间2～8h，优选4h；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸氢钠。
[0026]步骤(4)中，溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种，优选甲醇；拆分剂选自L
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二对甲基苯甲酰酒石酸、L
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二苯甲酰酒石酸、L
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二对甲氧基苯甲酰酒石酸中的一种或多种，优选L
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二对甲基苯甲酰酒石酸；反应温度为60～80℃，反应时间2～6h，优选4h；析晶温度为20～30℃；共晶化合物碱处理溶剂为乙醇：水＝1：3～1：5，碱选自磷酸三钠、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选磷酸三钠。
[0027]步骤(5)中，溶剂选自THF、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选THF；催化剂为四(三苯基膦)钯，催化剂当量为0.001～0.01，优选0.005；亲核试剂选自吗啉、二乙胺、2,3
‑
二甲基巴比妥酸中的一种或多种，优选吗啉；反应温度为10～30℃，反应时间2～6h。
[0028]步骤(6)中，溶剂选自THF、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选THF；氨选自六甲基二硅氮烷、氨气、氨水中的一种或多种，优选六甲基二硅氮烷；缩合剂选自CDI、EDCI、HATU中的一种或多种，优选CDI。
[0029]本专利技术提供了一种制备非奈利酮过程中的关键中间体，如下式4所示的化合物：
[0030][0031]本专利技术进一步提供了一种式4化合物的制备方法，包括式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4；
[0032][0033]其中，溶剂选自NMP、DMF中的一种或两种，优选NMP；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或两种，优选原甲酸三乙酯；在浓硫酸作用下反应，浓硫酸当量为5％～20％，优选10％；反应温度为110～130℃，优选110℃；反应时间2～8h，优选4h；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸氢钠。
[0034]本专利技术进一步提供了一种式4化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0035](1)式6与式9在溶剂中关环得式5；
[0036](2)式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4。
[0037][0038]其中，步骤(1)中，溶剂选自NMP、DMF、叔戊醇中的一种或多种，优选NMP；反应温度为100～120℃，优选110℃；反应时间4～10h，优选6h。
[0039]步骤(2)中，溶剂选自NMP、DMF中的一种或两种，优选NMP；乙基化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式7与式8在溶剂中，加入适量碱、乙酸反应得式6；(2)式6与式9在溶剂中关环得式5；(3)式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4；(4)式4在溶剂中与拆分剂共晶，在溶剂中经碱处理得到式3；(5)式3在溶剂中催化剂作用下与亲核试剂反应得式2；(6)式2在溶剂中在缩合剂作用下与氨缩合反应得非奈利酮。2.一种制备非奈利酮过程中的关键中间体，其特征在于，下式4所示的化合物：3.根据权利要求2所述的式4化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4。4.根据权利要求2所述的式4化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式6与式9在溶剂中关环得式5；(2)式5在溶剂中与乙基化试剂反应，后处理加碱析晶得式4。5.根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李孝振，葛笑昆，董勃良，高冈，
申请(专利权)人：山东朗诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：