一种恩替卡韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种恩替卡韦的合成方法，属于药物合成技术领域。所述恩替卡韦的合成方法以化合物6和7为原料，依次经过Mitsunobu反应、脱保护反应和水解反应制备得到恩替卡韦。本发明专利技术所述合成方法的反应过程并无金属钠等危险特性极高的金属试剂参与，所述制备方法过程简单，条件温和、易操作，反应产率高，后处理简单，安全性高，成本低，适用于大规模工业化生产。适用于大规模工业化生产。适用于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种恩替卡韦的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种恩替卡韦的合成方法。

技术介绍

[0002]恩替卡韦一水合物(Entecavir)，白色或类白色结晶粉末，无臭，在二甲基甲酰胺中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，在乙腈或丙醇中几乎不溶，熔点238～240℃(分解)，密度为1.81g/mL，化学名称为：[1
‑
S
‑
(1a，3a，4B)]‑2‑
氨基1，9
‑
二氢
‑9‑
[4
‑
羟基
‑3‑
(羟甲基)
‑2‑
亚甲基环戊基]‑
6H
‑
喋吟
‑6‑
酮，是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟喋吟核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用，由美国Bristol
‑
MyersSquibb(百时美施贵宝)公司研究开发，2005年4月在美国上市，其结构式如下：
[0003][0004]恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嗓吟核苷类似物，具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制的作用，对肝脏病毒的复制从起始阶段、逆转录期和DNA合成期的三个阶段起抑制作用，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。临床研究证实，恩替卡韦较拉米夫定具有更加显著的病毒抑制作用，并且几乎没有副作用，由于其具有起效快、抑制乙肝病毒强、低耐药性的特点，成为了慢性乙肝患者抗病毒治疗的首选，市场需求较大。
[0005]总而言之，恩替卡韦不仅有很强的抗HBV的能力，而且长期应用耐药发生率较低，同时还具有剂量小的优点。因此，恩替卡韦的研制开发能给无数慢性HBV患者带来福音，能为HBV的治疗带来新希望，具有极其重要的社会意义和经济效益。
[0006]目前，有很多文献和专利介绍了恩替卡韦及其中间体的合成方法，例如：
[0007]专利CN101148450报道的合成工艺为：
[0008][0009]专利CN1861602报道的合成工艺为：
[0010][0011]关于抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成，2007年四川大学硕士学位论文报道的合成路线为：
[0012][0013]以上几条合成路线合成恩替卡韦均存在产率极低，操作难度大，操作危险性高的缺点。以上方法存在的问题都大大影响了恩替卡韦的成本控制和产业化开发。

技术实现思路

[0014]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种恩替卡韦的合成方法。所述合成方法步骤简单、温和易控，产物提纯简单，适于工业化生产。
[0015]为达到以上目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0016]本专利技术提供了一种恩替卡韦的合成方法，包括以下步骤：
[0017]1)将化合物6和化合物7在偶氮二碳酸烷基酯和三苯基膦的存在下进行Mitsunobu反应，制备化合物8；
[0018]2)化合物8经过脱保护反应和水解反应，制备恩替卡韦；
[0019][0020]本专利技术优选的，所述偶氮二碳酸烷基酯选自偶氮二碳酸二异丙酯或偶氮二碳酸二乙酯。
[0021]在本专利技术所述制备方法中，优选的，在偶氮二碳酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦
(TPP)或者偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)和TPP作用下，化合物6中的羟基和化合物7中的活泼氢发生取代反应，形成C
‑
N键，制备得到化合物8。
[0022]在本专利技术的一些具体实施例中，所述化合物6和化合物7的摩尔比优选为1：(1.5～2.5)；更优选为1：(1.5～2)；进一步优选为1：1.5。
[0023]在Mitsunobu反应中，所述化合物6和偶氮二碳酸烷基酯、三苯基膦的摩尔比优选为1：(2～4)：(2～4)；更优选为1：(2～3)：(2.5～3.5)；进一步优选为1：2.5：3。
[0024]所述反应的溶剂优选采用四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃中的一种或多种。
[0025]所述反应的温度优选为10℃～30℃。
[0026]在本专利技术中，化合物8经过脱保护反应和水解反应制备得到恩替卡韦。
[0027]上述脱保护反应具体为脱硅烷取代基和Boc基团，所述水解反应过程中发生烯醇式互变，制备得到恩替卡韦。
[0028]在本专利技术中，所述脱保护反应和水解反应优选在酸性物质存在下进行。
[0029]所述酸性物质优选采用盐酸、三氟乙酸、乙酸、氢溴酸中的一种或多种。
[0030]在本专利技术的一些具体实施例中，所述盐酸与化合物8的摩尔比优选为(5
‑
10)：1；更优选为(5
‑
7)：1；进一步优选为6：1。
[0031]上述盐酸浓度优选为5～7mol/L；更优选为6mol/L。
[0032]另外，所述脱保护反应的溶剂优选采用四氢呋喃、甲醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种；
[0033]所述所述脱保护反应的温度优选为40～60℃。
[0034]上述恩替卡韦的制备方法中，以化合物6和7为起始原料，依次经过Mitsunobu反应、脱保护反应和水解反应制备得到恩替卡韦。
[0035][0036]对上述恩替卡韦化合物通过精制处理，制备得到恩替卡韦的一水化合物。
[0037]本专利技术对上述精制的方法并无特殊限定，可以为重结晶、打浆纯化、柱层析、萃取等本领域技术人员熟知的精制方法。
[0038]优选的，所述精制选自重结晶。
[0039]优选的，所述重结晶的溶剂选自水。
[0040]本专利技术优选的，所述化合物6由化合物5经过环合反应制备得到；
[0041][0042]所述环合反应的催化剂优选采用三丁基氢化锡或偶氮二异丁腈。
[0043]优选的，在本专利技术的一些具体实施例中，化合物5在三丁基氢化锡(TBTH)和偶氮二异丁腈(AIBN)存在下进行环合反应，偶氮二异丁腈作为引发剂与三丁基氢化锡联用促进反应的进行。
[0044]所述化合物5、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的摩尔比优选为1：(0.4～0.8)：(1.0～1.6)；更优选为1：(0.4～0.6)：(1～1.1)；进一步优选为1：0.5：1。
[0045]所述反应的溶剂优选采用甲苯、二甲苯、苯、氯苯中的一种或多种。
[0046]所述反应的温度优选为75℃～80℃。
[0047]所述反应时间优选为2～4h。
[0048]在本专利技术中，上述环合反应完成后，优选采用甲醇做溶剂，将反应产物溶于甲醇并加入碳酸钾，以便中和环合反应副产物中的酸性物质。
[0049]上述环合反应完成后，还包括淬灭、萃取等后处理。
[0050]本专利技术对上述淬灭的溶剂并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的淬灭溶剂。本专利技术中，优选为饱和氯化铵水溶液。
[0051]本专利技术对上述萃取的溶剂并无特殊限定，可以为本领域技术人本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将化合物6和化合物7在偶氮二碳酸烷基酯和三苯基膦的存在下进行Mitsunobu反应，制备化合物8；2)化合物8经过脱保护反应和水解反应，制备恩替卡韦；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述偶氮二碳酸烷基酯选自偶氮二碳酸二异丙酯或偶氮二碳酸二乙酯。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物6由化合物5经过环合反应制备得到；4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述化合物5由化合物4经过羟基保护反应制备得到；5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述化合物4由化合物3在乙酸乙烯酯与手性催化酶的作用下进行拆分制...

【专利技术属性】
技术研发人员：张豪龙，沙薇，刘洋，王永兴，宋佳，
申请(专利权)人：郑州泰丰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：