一种手性3-（N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉）丙酸酯苯磺酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性3

【技术实现步骤摘要】
一种手性3
‑
(N
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种手性3
‑
(N
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，尤其涉及一种可用于制备顺苯磺酸阿曲库铵的3
‑
[(1R,2R)
‑1‑
(3,4
‑
二甲氧基苄基)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉]‑
丙酸酯苯磺酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]顺苯磺酸阿曲库胺(式A)，化学名为(1R,1
′
R,2R,2
′
R
‑
顺)
‑
2,2
′‑
(3,11
‑
二氧代
‑
4,10
‑
二氧
‑
十三烷亚甲基)
‑
二(1,2,3,4
‑
四氢
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑1‑
藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐，系GlaxoSmihtKline(UK)公司研制开发的神经肌肉阻滞剂，是阿曲库铵十个异构体中的单一体，虽然与阿曲库铵具有相同的代谢途径，但其不经过酶性分解，肌松作用是阿曲库铵的三倍，临床应用剂量明显低于阿曲库铵，发生抽搐的危险性小；另外，其几乎不引起组胺释放，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应，具有很好的心血管稳定性，是临床应用中较为理想的肌松剂。顺苯磺酸阿曲库胺的结构式为：
[0003][0004]顺苯磺酸阿曲库铵的制备，已有多篇文献报道，其中代表性的是通过3
‑
[(1R,2R)
‑1‑
(3,4
‑
二甲氧基苄基)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉]‑
丙酸酯苯磺酸盐(化合物1)与1,5
‑
戊二醇进行二元酯化反应后再与苯磺酸成盐制得。因此，化合物1是合成顺苯磺酸阿曲库铵最关键的中间体，对于顺苯磺酸阿曲库铵的制备具有重要意义。
[0005]对于化合物1，已有文献报道其合成方法，主要有两种，第一种是专利US20100168431A1报道的合成方法：该方法是以R
‑
四氢罂粟碱盐酸盐为原料，该盐用氨水碱化后得到R
‑
四氢罂粟碱，R
‑
四氢罂粟碱与丙烯酸酯进行麦克加成反应后再与草酸成盐，得到中间体R
‑3‑
[1
‑
(3,4
‑
二甲氧基苄基)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉]‑
丙酸酯草酸盐，该中间体再与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，得到顺反两种构型的季铵盐中间体，该中间体再经过在乙酸乙酯与二氯甲烷混合溶剂中纯化得到顺式构型的季铵盐，即化合物1，化合物1的纯度为97％以上。合成路线为：
[0006][0007]该合成方法的起始原料R
‑
四氢罂粟碱盐酸盐需首先通过二氢罂粟碱在高温高压下的氢化加氢反应制备外消旋的四氢罂粟碱，外消旋的四氢罂粟碱再通过与化学剂量的手性羧酸如L
‑
氨基酸等拆分剂拆分得到，该方法首先需高温高压氢化，其次手性拆分过程复杂，需通过多次低温结晶纯化，时间长，纯度难控制，且手性拆分会造成另外一种构型化合物的浪费，原料的转化率最多不超过50％。另外，通过季铵化得到的顺反两种构型的季铵盐比例约为4:1，然后这个顺反混合物经过在二氯甲烷和乙醚溶剂中的纯化制备得到顺式构型的季铵盐即化合物1，但采用上述纯化溶剂得到的化合物1的纯度很难达到98.5％，而制备终产品顺苯磺酸阿曲库胺要求化合物1的纯度为98.5％以上。因此，该工艺起始原料不易得，制备工艺不安全，成本高，总收率低，目标产物的纯度很难达到要求。
[0008]第二种是文献付海艳，苯磺顺阿曲单季铵盐的合成研究[D].上海:华东理工大学，2011报道的化合物1(R＝甲基)的制备方法，该方法是以R
‑
四氢罂粟碱
‑
N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸盐为原料，该盐用氨水碱化后得到R
‑
四氢罂粟碱，R
‑
四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯进行麦克加成反应后再与草酸成盐，得到中间体R
‑3‑
[1
‑
(3,4
‑
二甲氧基苄基)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉]‑
丙酸甲酯草酸盐，该中间体再与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，得到顺反两种构型的季铵盐中间体，该中间体再经过在丙酮溶剂中纯化得到顺式构型的季铵盐，即化合物1(R＝甲基)。合成路线为：
[0009][0010]该合成方法需用昂贵的R
‑
四氢罂粟碱
‑
N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸盐为原料，该盐同样需要通过外消旋体四氢罂粟碱与拆分剂N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸反应成盐，再经过3次重结晶得到，仍存在第一种方法的部分缺陷。另外，季铵化反应得到的顺反两种构型的季铵盐的比例为1:3，且文献中只说明通过在丙酮溶剂中的纯化得到顺式构型的季铵盐即化合物1(R＝甲基)，
并没有报道化合物1(R＝甲基)的纯度。

技术实现思路

[0011]专利技术目的：本专利技术目的旨在提供一种3
‑
[(1R,2R)
‑1‑
(3,4
‑
二甲氧基苄基)
‑
6,7
‑
二甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉]‑
丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，该方法原料易得、反应条件温和、生产成本低、得到的顺式构型的季铵盐纯度高，能够用于制备顺苯磺酸阿曲库铵。
[0012]技术方案：本专利技术所述的手性3
‑
(N
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：
[0013](1)将化合物4与3
‑
氯丙酸酯先发生氮烷基化反应，再在手性催化剂、三氯硅烷和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性3
‑
(N
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将化合物4与3
‑
氯丙酸酯先发生氮烷基化反应，再在手性催化剂、三氯硅烷和助剂作用下发生不对称还原反应，最后与草酸成盐，得到化合物5；其中，所述手性催化剂为手性N
‑
甲酰哌啶酸酰胺类衍生物；(2)将化合物5碱化后与苯磺酸甲酯发生季铵化反应，反应后产物在纯化溶剂中纯化，得到目标化合物1；合成路线为：其中，R1为C1～C4的烷基。2.根据权利要求1所述的手性3
‑
(N
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物4采用如下方法制备得到：将化合物2和化合物3先发生酰胺化反应，反应后在三氯氧磷作用下加热关环得到化合物4；关环反应的温度为80～140℃；反应路线为：3.根据权利要求1所述的手性3
‑
(N
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在化合物4与3
‑
氯丙酸酯发生氮烷基化反应过程中，3
‑
氯丙酸酯与化合物4的摩尔比1～1.3：1；氮烷基化反应的温度为50～80℃。4.根据权利要求1所述的手性3
‑
(N
‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉)丙酸酯苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述手性催化剂的结构式为：其中，R2为C1～C4的烷基、乙酰基或甲氧基甲基。5.根据权利要求1所述的手性3
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘志，卓长城，李响，项坷，陈冉章，赵冬梅，刘子畅，王伊文，
申请(专利权)人：连云港贵科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：