Cdc42作为阿尔兹海默病治疗靶点的应用制造技术

本发明专利技术公开了Cdc42作为阿尔兹海默病治疗靶点的应用，涉及生物医药领域。通过敲除Cdc42GAP基因，构建Cdc42GAP

【技术实现步骤摘要】
Cdc42作为阿尔兹海默病治疗靶点的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，尤其是涉及Cdc42作为阿尔兹海默病治疗靶点的应用。

技术介绍

[0002]阿尔兹海默病(Alzheimer
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s Disease，AD)是目前世界范围内发病率排名第一的神经退行性疾病，通常随着年龄增大患者出现记忆力减退和其他认知功能等症状，是一种记忆、思维、行为和日常活动能力逐渐减退的综合症，同时还伴随着神经元细胞数量减少、神经元树突棘密度下降等改变，其特征性病理改变为淀粉样蛋白amyloidβ(Aβ)沉积于细胞外形成老年斑(senile plaque，SP)、Tau蛋白过度磷酸化形成细胞内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)。
[0003]AD的发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路。其中β淀粉样蛋白学说是目前AD治病机制中占主导地位的学说，该理论认为淀粉样前体蛋白经过剪切酶剪切形成的Aβ1
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42片段，在病理情况下无法被代谢清除，累积过多后神经元细胞和胶质细胞死亡，并伴随大量Aβ1
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42二聚体化、寡聚体化最终形成细胞外老年斑。此外，另一种学说为Tau蛋白过度磷酸化，Tau蛋白是细胞骨架的正常成分，主要功能之一是维持轴突微管稳定性。细胞内高度磷酸化的Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维结，从而使微管扭曲变性不能正常输送营养物质，导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。在AD中，树突棘丢失是认知功能损伤的主要原因。有研究表明，在AD模型小鼠的皮质(Cortex)和海马区(Hippo)出现了神经元退行性改变，同时，在AD患者皮质和海马脑区中，大约有45％树突棘丢失；在超过50岁的AD患者中，总树突长度减少了9％～11％，树突棘数量减少50％以上，特别是在皮质第三层椎体神经元细胞和枕区。
[0004]Cdc42属于小G蛋白Rho家族，在神经元树突棘结构可塑性上发挥重要的作用，其活化可以促进轴突和树突的发生，保持树突棘形态的稳定。而在AD的研究领域，Cdc42是否可以作为阿尔兹海默病治疗靶点尚不清楚。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出特异性抑制Cdc42蛋白的表达或活性的物质在制备治疗阿尔兹海默病的产品中的应用，通过特异性抑制Cdc42蛋白的表达或活性能够有效缓解海马及皮质神经元树突棘显著丢失和Tau蛋白过度磷酸化，缓解脑神经元衰老，改善阿尔兹海默病小鼠模型的症状，在治疗阿尔兹海默病方面具有广阔的应用前景。
[0006]本专利技术还提供一种治疗阿尔兹海默病的产品。
[0007]本专利技术还提供Cdc42基因或Cdc42蛋白作为靶点，在筛选或开发阿尔兹海默病治疗药物中的应用。
[0008]本专利技术还提供Cdc42GAP
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小鼠或Cdc42GAP
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小鼠与AD模型小鼠的杂合小鼠在筛选或开发阿尔兹海默病治疗药物中的应用。
[0009]根据本专利技术的第一方面实施例的特异性抑制Cdc42蛋白的表达或活性的物质在制备治疗阿尔兹海默病的产品中的应用。
[0010]根据本专利技术的一些实施例，所述产品用于治疗阿尔兹海默病具体包括增加神经元树突棘密度、降低神经元Tau蛋白磷酸化水平、改善阿尔兹海默病病人行为学、缓解脑神经元衰老中的至少一种。
[0011]根据本专利技术的一些实施例，所述神经元包括海马区神经元和皮质区神经元。
[0012]根据本专利技术的一些实施例，所述神经元为海马区神经元，所述海马区神经元树突棘密度增加具体包括总树突棘密度增加、蘑菇型树突棘密度增加、细长型树突棘密度增加和短粗型树突棘密度增加中的至少一种。
[0013]根据本专利技术的一些实施例，所述神经元为皮质区神经元，所述皮质区神经元树突棘密度增加具体包括总树突棘密度增加、蘑菇型树突棘密度增加、细长型树突棘密度增加和短粗型树突棘密度增加中的至少一种。
[0014]根据本专利技术的一些实施例，所述改善阿尔兹海默病病人行为学包括缓解认知功能的损伤、缓解学习记忆能力的损伤中的至少一种。
[0015]根据本专利技术的一些实施例，所述缓解脑神经元衰老包括显著降低脑神经元SA
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β
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gal水平。
[0016]根据本专利技术的一些实施例，所述物质包括核酸分子、抗体药和重组病毒中的至少一种。
[0017]根据本专利技术的第二方面实施例的一种治疗阿尔兹海默病的产品，包括特异性抑制Cdc42蛋白的表达或活性的物质。
[0018]根据本专利技术的一些实施例，所述物质包括核酸分子、抗体药和重组病毒中的至少一种。
[0019]根据本专利技术的一些实施例，所述核酸分子包括反义寡核苷酸、dsRNA、micro RNA、siRNA和shRNA中的至少一种。
[0020]根据本专利技术的一些实施例，所述重组病毒为腺相关病毒载体、腺病毒载体或慢病毒载体。本领域技术人员可以选用已知的多种病毒载体进行改造，以用于本专利技术。
[0021]根据本专利技术的一些实施例，所述重组病毒可以表达特异性抑制Cdc42蛋白的表达或活性的核酸分子。
[0022]根据本专利技术的一些实施例，所述产品还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023]根据本专利技术的第三方面实施例的Cdc42基因或Cdc42蛋白作为靶点，在筛选或开发阿尔兹海默病治疗药物中的应用。
[0024]根据本专利技术的第四方面实施例的Cdc42GAP
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小鼠在筛选或开发阿尔兹海默病治疗药物中的应用。
[0025]由根据本专利技术的一些实施例，Cdc42GAP
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小鼠具体为部分第3外显子(包括ATG起始密码子)和第4外显子被Neo基因盒替换后的ES细胞被显微注射到小鼠囊胚中产生的嵌合体动物。所述小鼠囊胚具体可以为C57BL6小鼠。
[0026]由根据本专利技术的一些实施例，Cdc42GAP
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小鼠美国辛辛那提大学儿童医院提供。
[0027]由根据本专利技术的一些实施例，所述Cdc42GAP
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小鼠的认知功能出现明显障碍、衰老程度显著增加、树突棘密度显著下降、Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化水平增加。
[0028]根据本专利技术的第五方面实施例的Cdc42GAP
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小鼠与AD模型小鼠的杂合小鼠在筛选或开发阿尔兹海默病治疗药物中的应用。
[0029]根据本专利技术的一些实施例，所述AD模型小鼠为APP/PS1小鼠。
[0030]根据本专利技术的一些实施例，所述杂合小鼠的认知功能出现明显障碍、衰老程度显著增加、树突棘密度显著下降、Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化水平增加。
[0031]本专利技术至少具有如下有益效果：
[0032]本专利技术实施例的Cdc42 GAP
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.特异性抑制Cdc42蛋白的表达或活性的物质在制备治疗阿尔兹海默病的产品中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品用于治疗阿尔兹海默病具体包括增加神经元树突棘密度、降低神经元Tau蛋白磷酸化水平、改善阿尔兹海默病病人行为学、缓解脑神经元衰老中的至少一种。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述神经元包括海马区神经元和皮质区神经元。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述物质包括核酸分子、抗体药和重组病毒中的至少一种；优选地，所述重组病毒为腺相关病毒载体、腺病毒载体或慢病毒载体；优选地，所述重组病毒可以表达敲减Cdc42蛋白的表达或降低Cdc42蛋白活性的核酸分子。5.一种治...

【专利技术属性】
技术研发人员：张璐，张琳，肖彬，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：