一种多替拉韦草酸共晶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种多替拉韦草酸共晶及其制备方法和应用，所述多替拉韦草酸共晶是由多替拉韦和草酸按照摩尔比1：1结合而成，分子式为C

【技术实现步骤摘要】
一种多替拉韦草酸共晶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种多替拉韦草酸共晶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]口服给药时，药物必须首先溶解在胃液或肠液中，然后才能渗透胃肠道膜，进而进入血液。因此，药物的溶解度和渗透性对于药物在胃肠道中的吸收至关重要。但据统计，约90％的新化学实体和约40％的当前上市药物属于生物药剂学分类系统中的二类药物(BCS II)类或四类药物(BCS IV)，存在水溶性差和生物利用度低的问题。所以亟需通过各种增溶手段开发新的制剂形式以改善难溶性药物的溶解性质。作为晶体工程领域的重要分支，药物多组分晶体(共晶、盐及其溶剂化物)能将不同种药物分子在不改变主要化学结构和药学作用机理的情况下,结合在同一晶格中,从而改变原料药的理化性质。该方法能使原料药的理化性质如熔点、吸湿性、溶解度、溶出度和稳定性得到改善，获得更好的药物生物利用度，从而获得更好的药物治疗效果并降低副作用。
[0003]艾滋病(AIDS)是一种危害性极大的传染病，由感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，通过攻击并破坏人体免疫系统中最重要的CD4+T淋巴细胞，从而使人体丧失免疫功能。HIV病毒在全球范围内的肆虐流行，给人类的生命健康和社会发展造成了十分严重的危害，属于重大的公共卫生威胁。
[0004]HIV整合酶抑制剂可以通过阻断HIV病毒DNA整合至人免疫细胞(T细胞)的遗传物质中，从而限制HIV的复制，有助于抑制艾滋病毒感染。多替拉韦是新一代HIV整合酶抑制剂，具有较高的选择性和较低的毒性，药物治疗安全性高，是近年来HIV药物研究领域的热点。但是，多替拉韦属于BCS II类药物，即溶出度较低，严重影响了其生物利用度。长期服用会造成高剂量治疗，因此患者的依从性较差。现在仅有专利报道了多替拉韦钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和胺盐及其溶剂化物。
[0005]因此，开发一种新的用以提升多替拉韦的稳定性和溶解度的晶型非常有意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术目的在于提供一种多替拉韦草酸共晶及其制备方法，该多替拉韦草酸共晶作为一种新的晶型，可以实现在不改变多替拉韦共价键的情况下，改善多替拉韦的稳定性和溶解度，从而提高药效和生物利用度；本专利技术采用研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法制备多替拉韦草酸共晶，工艺简单、条件温和、重复性好、绿色环保，适合大规模生产。
[0007]本专利技术目的之一在于提供一种多替拉韦草酸共晶，所述多替拉韦草酸共晶是由多替拉韦和草酸按照摩尔比1：1结合而成，分子式为C
22
H
21
F2N3O9，相对分子质量为509.41，化学结构为:
[0008][0009]使用Cu
‑
kα辐射，所述多替拉韦草酸共晶以衍射角2θ表示的X
‑
射线粉末衍射图在6.22
±
0.2
°
、8.62
±
0.2
°
、20.33
±
0.2
°
处有特征峰。
[0010]优选地，使用Cu
‑
kα辐射，所述多替拉韦草酸共晶以衍射角2θ表示的X
‑
射线粉末衍射图在5.04
±
0.2
°
、10.22
±
0.2
°
、12.80
±
0.2
°
、13.38
±
0.2
°
、15.74
±
0.2
°
、17.10
±
0.2
°
、18.01
±
0.2
°
、19.42
±
0.2
°
、21.46
±
0.2
°
、22.66
±
0.2
°
、22.94
±
0.2
°
、24.46
±
0.2
°
、25.24
±
0.2
°
、26.28
±
0.2
°
处有特征峰。
[0011]优选地，所述多替拉韦草酸共晶的DSC图谱在175.81
±
1℃有一特征吸热峰。
[0012]本专利技术的目的之二在于提供一种如目的之一所述的多替拉韦草酸共晶的制备方法，所述制备方法包括研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法。
[0013]作为本申请的优选技术方案，所述研磨反应结晶法包括如下步骤：将多替拉韦和草酸按照摩尔比为1:(1
‑
2)进行混合，加入有机溶剂，球磨或研磨，得到所述多替拉韦草酸共晶。
[0014]优选地，所述混合是在研钵或球磨机中混合；
[0015]优选地，所述混合方式为研磨，以多替拉韦和草酸的总添加量为100mg计，有机溶剂的添加量为0.4
‑
0.65mL；
[0016]优选地，所述混合方式为研磨，有机溶剂是以滴加的方式加入的，研磨时间为10
‑
30min；
[0017]优选地，所述混合方式为球磨，以多替拉韦和草酸的总添加量为100mg计，有机溶剂的添加量为0.15
‑
0.5mL；
[0018]优选地，所述混合方式为球磨，球磨时间为20
‑
30min；
[0019]优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或乙腈；
[0020]优选地，所述制备方法还包括将球磨或研磨后得到的混合物进行干燥，干燥的温度为25
‑
40℃。
[0021]作为本专利技术的另一优选技术方案，所述悬浮反应结晶法包括如下步骤：
[0022]将多替拉韦和草酸按照摩尔比为1:(1
‑
2)加入到有机溶剂中，形成悬浮液，反应结晶，得到所述多替拉韦草酸共晶。
[0023]优选地，所述有机溶剂包括醇类、卤代烃类、酮类、酯类、腈类或醚类溶剂中的任意一种或至少两种的组合；
[0024]优选地，所述有机溶剂包括C1
‑
C6的醇类、C1
‑
C6卤代烃、C3
‑
C6的酮类、C3
‑
C6的酯类、C3
‑
C6的腈类或C2
‑
C6的醚类中的任意一种或至少两种的组合；
[0025]优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/甲醇/乙醇、二氯甲烷/甲醇/异丙醇、二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇/丙酮中的任意一种；
[0026]优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷或乙腈；
[0027]优选地，以多替拉韦和草酸的总添加量为15
‑
40mg计，所述有机溶剂的添加量为1mL。
[0028]优选地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多替拉韦草酸共晶，其特征在于，所述多替拉韦草酸共晶是由多替拉韦和草酸按照摩尔比1：1结合而成，分子式为C
22
H
21
F2N3O9，相对分子质量为509.41，化学结构为:使用Cu
‑
kα辐射，所述多替拉韦草酸共晶以衍射角2θ表示的X
‑
射线粉末衍射图在6.22
±
0.2
°
、8.62
±
0.2
°
、20.33
±
0.2
°
处有特征峰。2.根据权利要求1所述的多替拉韦草酸共晶，其特征在于，使用Cu
‑
kα辐射，所述多替拉韦草酸共晶以衍射角2θ表示的X
‑
射线粉末衍射图在5.04
±
0.2
°
、10.22
±
0.2
°
、12.80
±
0.2
°
、13.38
±
0.2
°
、15.74
±
0.2
°
、17.10
±
0.2
°
、18.01
±
0.2
°
、19.42
±
0.2
°
、21.46
±
0.2
°
、22.66
±
0.2
°
、22.94
±
0.2
°
、24.46
±
0.2
°
、25.24
±
0.2
°
、26.28
±
0.2
°
处有特征峰。3.根据权利要求1所述的多替拉韦草酸共晶，其特征在于，所述多替拉韦草酸共晶的DSC图谱在175.81
±
1℃有一特征吸热峰。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的多替拉韦草酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括研磨反应结晶法或悬浮反应结晶法。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述研磨反应结晶法包括如下步骤：将多替拉韦和...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，汤伟伟，谢雨江，石根培，陈明洋，李康丽，侯宝红，
申请(专利权)人：天津大学浙江研究院绍兴，
类型：发明
国别省市：