治疗肝衰竭的方法技术

本发明专利技术涉及肝衰竭的治疗或预防。本发明专利技术涉及肝衰竭的治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肝衰竭的方法


[0001]本专利技术涉及肝衰竭的治疗或预防。

技术介绍

[0002]肝衰竭是肝脏不能执行其正常代谢功能的严重失能。肝衰竭的表现包括急性肝衰竭、肝硬化和慢加急性肝衰竭。
[0003]急性肝衰竭(ALF)
[0004]术语ALF描述了一种以在没有预先存在的慢性肝病的情况下肝功能的急性丧失为特征的障碍。ALF也被称为暴发性肝衰竭、急性肝坏死、爆发性肝坏死和爆发性肝炎。
[0005]ALF是肝细胞突然损伤的一种罕见且严重的后果，并且可以在数天或数周内演变成致命结果。对肝细胞的各种损伤导致转氨酶快速升高、精神状态改变和凝血扰乱的一致模式。现有肝病的缺失将ALF与由终末期慢性肝病引起的肝衰竭(失代偿性肝硬化和慢加急性肝衰竭，ACLF)区分开。在ALF中，导致肝细胞损伤的物质引起直接毒性坏死或作为较慢过程的细胞凋亡和免疫损伤。从症状出现到肝性脑病发作的时间区分了不同形式的急性肝衰竭：被称为超急性肝衰竭的直接、非常迅速的损伤(数小时内)；和被认为是急性或亚急性的较慢的基于免疫的损伤(数天至数周)。本文所使用的术语“肝性脑病”或HE是指作为肝衰竭的结果而出现意识模糊、意识水平改变和昏迷。在晚期阶段，它被称为肝性昏迷或肝昏迷。
[0006]在发达国家，ALF的5种最常见病因是醋氨酚(对乙酰氨基酚)毒性、局部缺血、药物诱导的肝损伤、乙型肝炎和自身免疫，它们占病例的近80％。在发展中国家，甲型、乙型和戊型肝炎是ALF的主要病因。ALF的其余病因占总数的不到15％，并包括中暑、妊娠相关损伤(例如妊娠期急性脂肪肝和HELLP[溶血、肝酶升高和低血小板]综合征)、Budd
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Chiari综合征、非肝营养性病毒感染例如单纯性疱疹和弥漫性浸润性恶性肿瘤。
[0007]在不治疗的情况下预后不良，因此即时识别和管理急性肝衰竭患者是至关重要的。只要可能，急性肝衰竭患者应该在肝移植中心的重症监护室中管理。
[0008]肝硬化
[0009]本文所使用的术语“肝硬化”是指以肝组织被纤维化和再生性结节取代，导致肝功能丧失直至失代偿为特征的一种病症。腹水(体液在腹腔中潴留)是与肝硬化失代偿相关的最常见并发症。它与生活质量差、感染风险增加和长期结果不佳有关。其他潜在危及生命的并发症是肝性脑病(意识模糊和昏迷)和食管静脉曲张出血。肝硬化具有许多可能的表现。这些体征和症状可能是肝细胞衰竭的直接结果，也可能是继发于由此产生的门静脉高压。门静脉高压的影响包括脾肿大、胃食管静脉曲张和作为门静脉高压的结果的门静脉系统与脐周静脉之间的静脉侧支静脉的形成而导致的门体侧支循环。
[0010]肝硬化被分为两种临床类别：代偿性和失代偿性肝硬化。
[0011]本文所使用的术语“代偿性肝硬化”是指肝脏重度疤痕化，但仍能执行许多重要的身体功能。患有代偿性肝硬化的患者很少或没有症状，并且可以在没有严重临床并发症的情况下生存。代偿性肝硬化早期阶段的患者的特征在于门静脉高压水平低并且没有食管静
脉曲张。代偿性肝硬化晚期阶段的患者的特征在于门静脉高压水平较高并存在食管静脉曲张，但没有腹水和出血。
[0012]本文所使用的术语“失代偿性肝硬化”是指肝脏广泛疤痕化且无法正常发挥作用。患有失代偿性肝硬化的患者发展出各种症状，例如如疲劳、食欲不振、黄疸、体重减轻、腹水和/或水肿、肝性脑病和/或出血。失代偿性肝硬化早期阶段的患者的特征在于在从未出血的患者中出现腹水，并伴有或不伴有食管静脉曲张。失代偿性肝硬化晚期阶段的患者的特征在于单独的或与出血、细菌感染和/或肝性脑病相伴的更严重的腹水。可能发展出与失代偿性肝硬化相关的并发症，例如腹水、水肿、出血问题、骨量和骨密度损失、肝肿大、女性月经不调和男性女型乳房、精神状态受损、瘙痒、肾衰竭和肌肉萎缩。
[0013]慢加急性肝衰竭(ACLF)
[0014]ACLF也是一种重要的肝脏病症，在患有已知慢性肝病且肝功能急性恶化的患者中观察到。
[0015]ACLF是晚期肝硬化或由慢性肝病引起的肝硬化患者中临床状况的突然且危及生命的恶化。表征这种综合征的三个主要特点是：它通常发生在严重全身性炎症的背景中，经常与促炎性诱发事件(例如感染或酒精性肝炎)有密切的时间关系，并与影响肝脏、肾脏、脑、凝血和/或心血管功能的单器官或多器官衰竭有关。器官衰竭使用改良的序贯器官衰竭评估评分(EASL
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CLIF联盟器官衰竭评分系统)来鉴定，所述评分系统考虑了肝脏、肾脏和脑的功能以及凝血、循环和呼吸，允许将患者分层为具有不同死亡风险的亚组。根据诊断时器官衰竭的数量，将患者分层为四个预后等级(无慢加急性肝衰竭以及1、2和3级慢加急性肝衰竭)。ACLF的易发性与基础慢性肝病的严重程度(即纤维化进展直至肝硬化)和病因相关。无论慢性肝病的病因是什么，代偿性肝硬化都是与ACLF发展相关的主要病症。胆汁淤积性、代谢性肝病、慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也属于基础慢性肝病。在西方国家，酒精性肝硬化占ACLF的所有基础肝病的50
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70％，而与病毒性肝炎相关的肝硬化约占所有病例的约10
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30％。
[0016]基础疾病的严重程度可以通过终末期肝病模型(MELD)评分来评估。
[0017]ACLF需要在肝硬化和/或慢性肝病的背景中发生的诱发事件，并迅速发展成具有高死亡率的多器官衰竭。诱发事件可能是乙型肝炎的再激活或叠加性病毒性肝炎、酒精、药物、局部缺血、手术、脓毒症或特发性的。
[0018]在疾病发作期间，细菌移位可能通过全身炎症反应综合征在从代偿性肝硬化向失代偿性肝硬化(以腹水、静脉曲张出血、脑病为标志)的发展中发挥关键作用。然而，约40％的ACLF患者没有诱发事件。
[0019]宿主反应决定了损伤的严重程度。炎症和中性粒细胞功能障碍在ACLF的发病机制中至关重要，并且显著的促炎性细胞因子分布情况导致从稳定的肝硬化向ACLF的转变。在这些患者中，炎症反应可能导致免疫失调，这可能容易导致感染，然后进一步加剧促炎性反应，从而导致恶性循环。细胞因子被认为在ACLF中发挥重要作用。已描述了ACLF患者中包括肿瘤坏死因子(TNF)
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α、sTNF
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αR1、sTNF
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αR2、白细胞介素(IL)
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2、IL
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2R、IL
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4、IL
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6、IL
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8、IL
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10和干扰素
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α在内的几种细胞因子的血清水平升高。
[0020]高胆红素血症几乎总是存在，并且黄疸被认为是ACLF的基本判据。不同的作者使用不同的黄疸截止值水平，从6
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20mg/dL的血清胆红素不等。除了黄疸之外，肝功能障碍的
另一个标志是凝血障碍。肝硬化患者中的凝血测试通常是异常的，这是由于凝血因子的合成受损和消耗增加。持续的肝损伤以不可阻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其选自硝唑尼特(NTZ)、替唑尼特(TZ)、替唑尼特葡萄糖苷酸(TZG)及其药学上可接受的盐，用于在有需要的受试者中治疗或预防选自慢加急性肝衰竭(ACLF)和急性肝衰竭(ALF)的肝衰竭的方法中。2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其用于治疗或预防ACLF的方法中。3.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其用于治疗ACLF的方法中。4.根据权利要求1至3中的任一项所述的用途的化合物，其用于在患有ACLF的受试者中预防从代偿性肝硬化进展为失代偿性肝硬化的方法中。5.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述受试者患有ACLF和代偿性肝硬化。6.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述受试者患有ACLF和失代偿性肝硬化。7.根据权利要求1所述的用途的化合物，其用于在患有ACLF的受试者中将失代偿性肝硬化逆转为代偿性肝硬化的方法中。8.根据权利要求1至7中的任一项所述的用途的化合物，其中所述受试者患有2或3级ACLF。9.根据权利要求1至8中的任一项所述的用途的化合物，其中所述受试者具有至少一种ACLF诱发事件。10.根据权利要求9所述的用途的化合物，其中所述诱发事件选自酒精性肝炎，细菌、真菌或病毒感染，脓毒症，中毒，内脏出血和药物诱导的肝功能不全。11.根据权利要求1至8中的任一项所述的用途的化合物，其中所述受试者患有由肝诱发条件或肝外诱发条件引起的ACLF。12.根据权利要求1至11中的任一项所述的用途的化合物，其用于在患有ACLF的受试者中预防肝失代偿的方法中。13.根据权利要求1所述的用途的化合物，其用于治疗或预防ALF的方法中。14.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：