氯喹或羟氯喹在制备治疗尼洛替尼肾脏毒副作用药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了氯喹或羟氯喹在制备治疗尼洛替尼肾脏毒副作用药物中的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供了氯喹及其衍生物在制备治疗尼洛替尼诱发肾脏毒性药物方面的新用途，通过与尼洛替尼联合用药可减轻肿瘤患者由于尼洛替尼使用带来的肾脏功能损伤，提高尼洛替尼用药安全性，很大程度上扩大了尼洛替尼的临床使用。氯喹及其衍生物是临床上已经长期使用的药物，安全性高，临床可行性强。临床可行性强。临床可行性强。

【技术实现步骤摘要】
氯喹或羟氯喹在制备治疗尼洛替尼肾脏毒副作用药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及氯喹或羟氯喹在制备治疗尼洛替尼肾脏毒副作用药物中应用的新用途。

技术介绍

[0002]尼洛替尼(Nilotinib，达希纳)是第二代酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于费城染色体阳性慢性髓系白血病的一线治疗。临床研究表明尼洛替尼对46％伊马替尼耐药的病人有效，且副作用更小。然而在临床使用过程中，有17％的患者服用尼洛替尼后经历了全级别的肾脏毒性，其中本身确诊为肾功能异常的患者出现肾脏毒性的概率高达78％，更有进展至Ⅲ/Ⅳ级肾脏毒性的风险(Sasaki K,et al.Clinical Safety and Efficacy of Nilotinib or Dasatinib in Patients With Newly Diagnosed Chronic
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Phase Chronic Myelogenous Leukemia and Pre
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Existing Liver and/or Renal Dysfunction.Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2016,16(3):152
‑
62.)。尼洛替尼在临床应用中存在严重肾脏损伤的风险，限制其长期安全应用。
[0003]目前可治疗尼洛替尼肾脏毒性的有效手段十分匮乏，临床上通常采用减药或停药，导致肿瘤患者延误治疗时机。如何解决肾脏毒性问题是目前尼洛替尼临床应用中面临的重大问题，寻找肾脏毒性保护剂对于尼洛替尼临床安全广泛应用具有非常重要的现实意义。
[0004]氯喹(chloroquine)及其衍生物羟氯喹(hydroxychloroquine)是临床上长期用于治疗疟疾及自身免疫性疾病的药物，具有良好的临床安全性。研究显示氯喹衍生物具有抑制自噬、抗炎、免疫调节及抗癌等作用。
[0005]相关研究表明氯喹衍生物可以用于狼疮性肾炎的治疗，有效缓解肾小球炎症样损伤。此外，专利文献CN 113855674 A公开低剂量(具体为1μM)的氯喹氯喹可以通过转录上调肾脏中有机阴离子转运蛋白并抑制与CXCR有关的炎症趋化基因的表达而保护老年小鼠的肾脏衰老相关表型(炎症反应、纤维化等)。目前尚无氯喹衍生物用于治疗尼洛替尼引发肾脏毒性的报道。
[0006]课题组在前期研究中发现，尼洛替尼诱导抗凋亡蛋白Bcl
‑
XL的过度泛素蛋白酶体通路降解是其引发肾脏毒性的关键原因，目前尚无Bcl
‑
XL相关激动剂的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种能够用于缓解尼洛替尼用药所诱发的肾脏毒性反应的药物，通过联合用药以减轻尼洛替尼单独用药引起的肾脏毒性副作用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了氯喹或羟氯喹在制备治疗尼洛替尼引发的肾脏毒副作用的药物中的应用。
[0010]具体的，氯喹的CAS号为54
‑
05
‑
7，化学名为氯喹盐基4
‑
(4
‑
二乙氨基
‑1‑
甲基丁氨基)
‑7‑
氯喹啉，分子式为C
18
H
26
ClN3；羟氯喹的CAS号为118
‑
42
‑
3，化学名为2
‑
[[4
‑
[(7
‑
氯喹啉
‑4‑
基)氨基]戊基](乙基)氨基]乙醇，分子式为C
18
H
26
ClN3O。
[0011]所述尼洛替尼引发的肾脏毒副作用表现为肾脏组织出现肾小球萎缩、肾小管扩张、肾小管间质纤维化等肾脏损伤。
[0012]本专利技术研究表明：尼洛替尼给药导致肾脏细胞中抗凋亡蛋白Bcl
‑
XL显著下调，尼洛替尼通过促进Bcl
‑
XL的泛素化修饰进而诱导Bcl
‑
XL的过度泛素蛋白酶体通路降解，导致肾脏毒性。通过在肾脏细胞中过表达Bcl
‑
XL可以逆转尼洛替尼引发的肾脏毒性。进一步在临床药物库筛选中发现氯喹及其衍生物羟氯喹可以逆转Bcl
‑
XL的过度降解，恢复细胞中Bcl
‑
XL蛋白水平进而干预尼洛替尼诱发的肾脏毒性。
[0013]具体的，氯喹或羟氯喹通过抑制尼洛替尼导致的Bcl
‑
XL过度泛素蛋白酶体通路降解，从而缓解尼洛替尼引发的肾脏毒副作用。
[0014]利用氯喹或其衍生物与尼洛替尼联合用药能够显著抑制尼洛替尼诱导的Bcl
‑
XL下调，逆转因Bcl
‑
XL过度降解导致的肾脏损伤。因此，采用氯喹或羟氯喹与尼洛替尼联用将是减轻尼洛替尼肾脏毒性的有效途径。
[0015]动物实验表明，所述药物中氯喹或羟氯喹的有效剂量为20
‑
40mg/kg。该用药剂量为安全有效剂量。
[0016]优选的，所述药物还包括药物上可接受的载体。
[0017]本专利技术的另一个目的是提供一种抗肿瘤联合用药物，包括氯喹或羟氯喹和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及尼洛替尼和药学上可接受的载体形成的第二制剂。
[0018]本专利技术针对尼洛替尼引发的肾脏毒性，提供了一种有效的治疗药物。动物实验结果表明，与尼洛替尼单用组相比，合用氯喹或羟氯喹可逆转单用尼洛替尼引起的肾脏损伤生化标记物的升高。此外，氯喹或羟氯喹给药对动物存活、肾脏功能等情况无影响，且不影响尼洛替尼的抗癌效应，说明氯喹及其衍生物作为保护剂是合理且安全的。
[0019]优选的，所述药物中氯喹或羟氯喹有效剂量为20
‑
40mg/kg。更为优选，所述药物中氯喹或羟氯喹有效剂量为30mg/kg。
[0020]优选的，所述药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
[0021]所述药物的剂型为液体制剂或固体制剂，优选的，所述药物的制剂形式为口服制剂。
[0022]本专利技术还提供了所述的抗肿瘤联合用药物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的应用。
[0023]所述慢性粒细胞白血病可以为但不限于费城染色体阳性慢性髓系白血病。
[0024]本专利技术具备的有益效果：
[0025](1)本专利技术提供了氯喹及其衍生物羟氯喹在制备治疗尼洛替尼诱发肾脏毒性药物方面的新用途。氯喹及其衍生物羟氯喹通过与尼洛替尼联合用药可减轻肿瘤患者由于尼洛替尼使用带来的肾脏功能损伤，提高尼洛替尼用药安全性，很大程度上扩大了尼洛替尼的临床使用。
[0026](2)氯喹和羟氯喹是目前临床上长期用于治疗疟疾及自身免疫性疾病的药物，安全性高，临床可行性强。
[0027](3)本专利技术提供了尼洛替尼肾脏毒性的发生机制，即尼洛替尼诱导抗凋亡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.氯喹或羟氯喹在制备治疗尼洛替尼引发的肾脏毒副作用的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，氯喹或羟氯喹通过抑制尼洛替尼导致的Bcl
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XL过度泛素蛋白酶体通路降解，从而缓解尼洛替尼引发的肾脏毒副作用。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中氯喹或羟氯喹的有效剂量为20
‑
40mg/kg。4.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括氯喹或羟氯喹和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及尼洛替尼和药学上可接受的载体形成的第二制剂。5.如权利要求4所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于，所述药物中氯喹或羟氯喹有...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜皓，罗沛华，何俏军，杨波，杨晓春，徐志飞，
申请(专利权)人：浙江大学智能创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：