以衣康酸为起点抑制Tet靶点蛋白的药物开发制造技术

本发明专利技术提供了衣康酸在治疗Tet酶相关疾病中的应用。具体地，本发明专利技术提供了衣康酸通过抑制Tet酶活性，治疗Tet酶相关疾病，尤其是细胞因子风暴相关疾病的用途。本发明专利技术证实腹腔注射代谢物小分子衣康酸，能使小鼠抵抗LPS诱导的内毒素血症，具体表现为降低细胞因子水平，缓解肺水肿和肝损伤，并延长小鼠生存期。衣康酸天然存在、安全有效，具有开发Tet酶相关疾病治疗药物的应用前景。疗药物的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
以衣康酸为起点抑制Tet靶点蛋白的药物开发


[0001]本专利技术涉及生物医药领域。具体地说，本专利技术涉及衣康酸及其衍生物用于制备治疗Tet酶相关疾病的药物的应用。

技术介绍

[0002]细胞因子风暴综合征(也称细胞因子释放综合征)是一种常见的、由病毒等病原菌感染引起的全身炎症反应，其特点是众多细胞产生和释放大量的促炎细胞因子。这种失控的炎症反应可导致感染性休克、多器官损伤，甚至最终导致器官衰竭。重症新冠肺炎及其导致的死亡为典型细胞因子风暴综合征。
[0003]在病毒和细菌等病原菌感染，除了采用抗生素等抑制感染源，消除过度炎症反应包括细胞因子风暴导致疾病所引发的组织损伤也是治疗的重要组成部分。目前常见的抗炎药物分为甾体和非甾体。其中，甾体通常是一类激素类药物(如肾上腺皮激素)，抗炎作用强，但存在水钠潴留、变虚胖、骨质疏松等副作用。非甾体类抗炎作用弱，副作用主要是胃肠道反应，还有心血管疾病的风险。因此，亟需开发更安全有效的抗炎药物。
[0004]表观遗传酶Tet家族共有三个成员(Tet1/2/3)，参与DNA主动去甲基化过程，与基因转录调控密切相关。以往研究表明，在细菌、病毒、真菌等病原菌感染时，宿主巨噬细胞的基因组DNA发生去甲基化，激活NF
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κB及干扰素通路等炎症相关基因表达和机体免疫应答。Tet2在此过程中起到一定作用。
[0005]Tet蛋白依赖α
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酮戊二酸作为辅因子，此前发现的能够抑制Tet酶活的代谢物小分子多为α
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酮戊二酸的类似物。它们通过竞争性结合Tet蛋白的活性中心来抑制其酶活，例如羟基戊二酸、琥珀酸、延胡索酸等。但上述代谢物分子对α
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酮戊二酸依赖的众多酶活性都会有影响，存在靶点不专一、对Tet酶选择性不高等问题。上述代谢物分子在病原菌感染巨噬细胞时积累缓慢或根本不发生积累。特异性Tet抑制剂的研发目前尚属空白。
[0006]因此，本领域有需要提供一种能够治疗Tet酶相关疾病，尤其是细胞因子风暴综合征，但对其他α
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酮戊二酸依赖的酶活性无影响的药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的就是提供一种能够治疗Tet酶相关疾病，但对其他α
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酮戊二酸依赖的酶活性无影响的药物。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供了一种制剂组合，所述制剂组合包括：
[0009](A)药物组合物，其含有衣康酸、或其药学上可接受的盐、或其衍生物、或其促进剂作为活性成分；
[0010](B)检测Tet酶的试剂。
[0011]在另一优选例中，所述的衣康酸衍生物为化学修饰的衣康酸，优选地为辛基修饰的衣康酸。
[0012]在另一优选例中，所述的促进剂选自下组：衣康酸代谢前体、代谢产生衣康酸所需
的酶、针对衣康酸或前体生成的代谢酶激活剂、上调代谢产生衣康酸所需的酶的基因或mRNA或蛋白表达水平的启动子元件和/或表达载体中的任意一种或多种。
[0013]在另一优选例中，所述的衣康酸代谢前体为顺乌头酸。
[0014]在另一优选例中，所述的代谢产生衣康酸所需的酶为顺乌头酸脱羧酶Irg1。
[0015]在另一优选例中，所述的Tet酶包括：Tet1、Tet2、Tet3、或其组合。
[0016]在另一优选例中，所述的Tet酶包括：Tet2、Tet3、或其组合。
[0017]在另一优选例中，所述的检测Tet酶的试剂包括：检测Tet酶含量的试剂、检测Tet酶活性的试剂、检测编码Tet酶的基因表达水平的试剂、或其组合。
[0018]在另一优选例中，所述的检测Tet酶的试剂为检测Tet酶活性的试剂。
[0019]在另一优选例中，所述检测Tet酶含量指检测细胞中的Tet酶含量。
[0020]在另一优选例中，所述的细胞包括巨噬细胞、单核细胞。
[0021]在另一优选例中，所述的细胞指外周血单核细胞。
[0022]在另一优选例中，所述检测Tet酶活性指检测Tet酶催化产物的含量。
[0023]在另一优选例中，所述检测Tet酶活性指检测DNA的5
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羟甲基胞嘧啶(5hmC)含量。
[0024]在另一优选例中，所述的检测Tet酶活性包括检测体外Tet酶活以及检测细胞组织内的Tet酶活性。
[0025]在另一优选例中，所述活性成分占药物总重量的百分含量为0.1
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99％。
[0026]在另一优选例中，所述的Tet酶为Tet2，并且所述的药物组合物还包含其他预防和/或治疗细胞因子风暴相关疾病的药物。
[0027]在另一优选例中，所述的抗炎成分包括：甾体类抗炎药(如氢化可的松、强的松、泼尼松、地塞米松)、非甾体类抗炎药(如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布)、或其组合。
[0028]在另一优选例中，所述的药物组合物的制剂形式为口服制剂或非口服制剂。
[0029]在另一优选例中，所述的药物组合物选自下组：注射剂、吸入剂、酊剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、片剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、含片、或滴丸。
[0030]在另一优选例中，所述药物组合物的给药方式为口服或注射。
[0031]在另一优选例中，所述药物组合物的给药方式为静脉注射或腹腔内注射。
[0032]在另一优选例中，所述的药物组合物还包括其他预防和/或治疗细胞因子风暴相关疾病的药物。
[0033]在另一优选例中，所述药物组合物施用的对象为人或非人哺乳动物(如啮齿类动物)。
[0034]在另一优选例中，所述的制剂组合用于实施预防和/或治疗Tet酶增多或Tet酶活性上调相关疾病的方法。
[0035]在另一优选例中，所述的预防和/或治疗Tet酶增多或Tet酶活性上调相关疾病的方法包括下述步骤；
[0036](i)从受试对象中获得待测样品；
[0037](ii)利用所述检测Tet酶的试剂(B)，检测待测样品中Tet酶的含量或Tet酶的活性；
[0038](iii)如检测到待测样品为Tet酶阳性，则给受试对象施用所述药物组合物(A)，以
预防和/或治疗Tet酶增多或Tet酶活性上调相关疾病。
[0039]在另一优选例中，所述的Tet酶阳性包括：Tet酶含量增多、Tet酶活性上升、编码Tet酶的基因表达水平上升。
[0040]在另一优选例中，所述的Tet酶增多指，Tet酶含量(E1)与其生理情况下含量(E0)之比(即E1/E0)≥1.2，优选地≥1.5，更优选地≥2.0
[0041]在另一优选例中，所述的Tet酶含量指单核细胞、或巨噬细胞中的Tet酶含量。
[0042]在另一优选例中，所述的Tet酶含量指外周血单核细胞中的Tet酶含量。
[0043]在另一优选例中，所述的Tet酶活性升高指，Tet酶催化产物生成水平(L1)与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制剂组合，其特征在于，所述制剂组合包括：(A)药物组合物，其含有衣康酸、或其药学上可接受的盐、或其衍生物、或其促进剂作为活性成分；(B)检测Tet酶的试剂。2.如权利要求1所述的制剂组合，其特征在于，所述的Tet酶包括：Tet2、Tet3、或其组合。3.如权利要求1所述的制剂组合，其特征在于，所述的检测Tet酶的试剂为检测Tet酶活性的试剂。4.如权利要求3所述的制剂组合，其特征在于，所述检测Tet酶活性指检测Tet酶催化产物的含量，优选地，指检测DNA的5
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羟甲基胞嘧啶(5hmC)含量。5.如权利要求1所述的制剂组合，其特征在于，所述的制剂组合用于实施预防和/或治疗Tet酶增多或Tet酶活性上调相关疾病的方法。6.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊跃，叶丹，陈磊蕾，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：