一种含托法替尼的局部用药的药物组合物、制剂及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物，原料以重量百分比计包括：0.6％～2.9％酒石酸托法替尼；5％～30％二乙二醇单乙基醚；5％～20％乳化剂；31.1％～77.4％纯化水；所有原料的重量百分数之和为100％。本发明专利技术还公开了由上述组合物得到的药物制剂以及应用。本发明专利技术选用的酒石酸托法替尼，具有更好的稳定性和优异的皮肤中的潴留量；同时由本发明专利技术所述的药物组合物制备的制剂在透皮实验中表现出更佳的皮肤内药物暴露，且药物进入循环系统的风险较低；且具有抗炎效果，对皮肤没有明显的刺激作用。本发明专利技术的制剂可用于治疗和预防包括白癜风、斑秃、硬皮病、银屑病、特应性皮炎等自身免疫性疾病。特应性皮炎等自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种含托法替尼的局部用药的药物组合物、制剂及应用


[0001]本专利技术属于药物组合物研发
，具体是涉及一种含托法替尼药学上可接受的盐的药物组合物、制剂及应用。所述药物组合物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]托法替尼是一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。研究表明托法替尼可用于器官移植，异种移植，狼疮，多发性硬化症，类风湿性关节炎，牛皮癣，银屑病关节炎，1型糖尿病以及其他类型糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎(Atopic Dermatiitis，又称特异性皮炎)，自身免疫性甲状腺疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，阿尔茨海默氏病，白血病和其他需要免疫抑制的适应症等疾病。至今已有多组临床实验数据NCT03800979、NCT02312882证实外用JAK抑制剂可用于治疗斑秃、白癜风、特应性皮炎、银屑病等炎症疾病。托法替尼的结构式如下式(1)所示，其化学名为3
‑
((3R,4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
[甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基]哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙腈,化学式C
16
H2ON6O，结构式(I)：
[0003]枸橼酸托法替尼已经在美国获批。以片剂形式销售，每日两次，用以治疗类风湿关节炎等。目前研究证明，口服枸橼酸托法替尼有较多副作用。例如上呼吸道感染、感冒、头痛、恶性肿瘤和淋巴增生性疾病等症状。目前学界已有提出使用局部制剂来避免口服所造成的副作用。专利CN103459394B公开了结晶和非结晶形式的托法替尼，以局部软膏形式用于治疗牛皮癣，但在实施例15中，游离态托法替尼的稳定性较差，在40℃储存4周，纯度仅为97.3％。专利TW201940174A公开了柠檬酸托法替尼制作的局部配方用于治疗白癜风与特应性皮炎。专利公开了以二甲基亚砜作为其原料药的溶剂使用，用量较大45％。考虑到二甲基亚砜有局部毒性作用和低的全身毒性。二甲基亚砜主要刺激皮肤，产生红肿、灼烧、瘙痒、结垢、引起荨麻疹等(R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药物辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005：256)。
[0004]因此，考虑专利文献CN103459394B、TW201940174A的局限性，在本领域中亟需更高稳定性、高保留率、低刺激性的托法替尼外用制剂以治疗自身免疫性疾病。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供了一种含托法替尼药学上可接受的盐的药物组合物，该组合物稳定性高，安全性好，溶解性佳，且具有显著的抗炎效果。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供一种药物组合物，原料以重量百分比计包括：
[0007]0.6％～2.9％酒石酸托法替尼；
[0008]5％～30％二乙二醇单乙基醚；
[0009]5％～20％乳化剂；
[0010]31.1％～77.4％纯化水；
[0011]所有原料的重量百分数之和为100％。
[0012]作为进一步优选，所述的酒石酸托法替尼的重量百分比为1％～2.5％，作为更进一步优选，所述的酒石酸托法替尼的重量百分比可选自1％、1.5％、2％、2.5％。
[0013]作为进一步优选，所述的二乙二醇单乙基醚的重量百分比为10％～25％，作为更进一步优选，所述的二乙二醇单乙基醚的重量百分比为10％～20％，作为更进一步的优选，所述的二乙二醇单乙基醚的重量百分比可选自10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％。
[0014]作为一种实施方案，药物组合物中，所述乳化剂选自聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶中的一种或多种。
[0015]作为进一步优选，在所述的药物组合物中，所述的乳化剂优选聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯。
[0016]作为优选，在所述的药物组合物中，聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯的重量百分比含量为8％～15％，进一步优选，在所述的药物组合物中，聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯的重量百分比含量可选自8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％。
[0017]作为优选，所述的药物组合物还包括赋形剂。
[0018]作为优选，所述赋形剂包括溶剂、稀释剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、抗菌剂、遮光剂、着色剂、凝胶剂、调味剂、pH调节剂以及其他适用的油性物质、水性物质中的一种或多种。
[0019]作为优选，在所述药物组合物中，所述赋形剂的重量百分比含量为8～16％。
[0020]作为优选，在所述药物组合物中，所述的抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯中的一种或两种的混合物。
[0021]作为优选，在所述的药物组合物中，抗氧化剂的重量百分比含量为0％～0.5％，进一步优选，抗氧化剂的重量百分比含量为0％～0.2％；作为一种选择，在所述的药物组合物中，抗氧化剂的重量百分比含量为0.1％～0.2％。。
[0022]作为优选，丁基羟基茴香醚的重量百分比含量为0.1％、0.2％。
[0023]作为优选，丁基羟基甲苯的重量百分比含量为0.02％、0.05％、0.1％。
[0024]作为优选，在所述药物组合物中，所述的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种的混合物。
[0025]作为优选，在所述药物组合物中，所述的防腐剂的重量百分比含量为0％～0.5％；作为优选，所述的防腐剂的重量百分比含量为0.1％～0.5％，进一步优选，防腐剂的重量百分比含量选自0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％。
[0026]作为优选，在所述药物组合物中，所述的对羟基苯甲酸甲酯的重量百分比含量选自0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％。
[0027]作为优选，在所述药物组合物中，所述的对羟基苯甲酸丙酯的重量百分比含量选自0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％。
[0028]作为优选，在所述药物组合物中，所述的油性物质包括十六醇、二甲硅油、轻质液体石蜡中的一种或多种。
[0029]作为优选，在所述药物组合物中，所述的油性物质的重量百分比含量为10％～15％，进一步优选，所述的油性物质的重量百分比含量为12％～14％。
[0030]作为优选，在所述药物组合物中，所述的十六醇的重量百分比含量为3％～5％，作为一种具体实施方案，所述十六醇的重量百分比含量选自3％、4％、5％。
[0031]作为优选，在所述药物组合物中，所述的二甲硅油的重量百分比含量为1％。
[0032]作为优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，原料以重量百分比计包括：0.6％～2.9％酒石酸托法替尼；5％～30％二乙二醇单乙基醚；5％～20％乳化剂；31.1％～77.4％纯化水；所有原料的重量百分数之和为100％。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂选自聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述乳化剂选自聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯的重量百分比含量为8％～15％。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括重量百分比含量为8～16％的赋形剂，所述赋形剂包括溶剂、稀释剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、抗菌剂、遮光剂、着色剂、凝胶剂、调味剂、pH调节剂以及其他适用的油性物质、水性物质中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯中的一种或两种的混合物。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种的混合物。8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的油性物质包括十六醇、二甲基硅油、轻质液体石蜡中的一种或多种的混合物。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括：(a)1％～2.5％酒石酸托法替尼；(b)5％～30％二乙二醇单乙基醚；(c)8％～15％聚乙二醇
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硬脂酸酯；(d)任选地，10％～15％油性物质；(e)任选地，0％～0.5％抗氧化剂；(f)任选地，0.1％～0.5％防腐剂；和(g)36.5％～75.9％纯化水。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括:(a)1％～2.5％酒石酸托法替尼；(b)10％～25％二乙二醇单乙基醚；(c)10％～12％聚乙二醇
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硬脂酸酯；(d)12％～14％油性物质；(e)0％～0.2％抗氧化剂；(f)0.2％～0.4％防腐剂；和(g)45.9％～66.8％纯化水。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括：(a)1％酒石酸托法替尼；(b)10％～20％二乙二醇单乙基醚；(c)10％～12％聚乙二醇
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硬脂酸酯；(d)12％～14％油性物质；(e)0％～0.2％抗氧化剂；(f)0.2％～0.4％防腐剂；和(g)52.4％～66.8％纯化水。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括，1％酒石酸托法替尼、10％的二乙二醇单乙基醚、10％～12％聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯、12％～14％油性物质、0％～0.2％抗氧化剂、0.2％～0.4％防腐剂和62.4％～66.8％纯化水，或者包括1％酒石酸托法替尼、15％的二乙二醇单乙基醚、10％～12％聚乙二醇
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硬脂酸酯、12％～14％油性物质、0％～0.2％抗氧化剂、0.2％～0.4％防腐剂和57.4％～61.8％纯化水，或者包括1％酒石酸托法替尼、20％的二乙二醇单乙基醚、10％～12％聚乙二醇
‑7‑
硬脂酸酯、12％～14％油性物质、0％～0.2％抗氧化剂、0.2％～0.4％防腐剂和52.4％～56.8％纯化水。13.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括：(a)1.5％酒石酸托法替尼；(b)10％～20％二乙二醇单乙基醚；(c)10％～12％聚乙二醇
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硬脂酸酯；(d)12％～14％油性物质；(e)0％～0.2％抗氧化剂；(f)0.2％～0.4％防腐剂；和(g)51.9％～66.3％纯化水。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括：1.5％酒石酸托法替尼、10％的二乙二醇单乙基醚、10％～12％聚乙二醇
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硬脂酸酯、12％～14％油性物质、0％～0.2％抗氧化剂、0.2％～0.4％防腐剂和61.9％～66.3％纯化水，或者包括1.5％酒石酸托法替尼、15％的二乙二醇单乙基醚、10％～12％聚乙二醇
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硬脂酸酯、12％～14％油性物质、0％～0.2％抗氧化剂、0.2％～0.4％防腐剂和56.9％～61.3％纯化水，或者包括1.5％酒石酸托...

【专利技术属性】
技术研发人员：周星露，钟诗春，朱建荣，胡苗，罗文华，盛海潮，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：