PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用制造技术

本发明专利技术提供了PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用，属于眼科疾病药物技术领域。本发明专利技术提供了一种抑制NETs形成的制剂在制备延缓和/或抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用，创新性地将PAD4抑制剂应用于防治角膜移植术后免疫排斥反应中，如结膜下注射一定剂量的BMS

【技术实现步骤摘要】
PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用


[0001]本专利技术属于眼科疾病药物
，具体涉及PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用。

技术介绍

[0002]角膜盲是我国第二大致盲性眼病，目前我国角膜盲患者约400万，多数可以通过角膜移植手术复明，但角膜移植术后的免疫排斥反应是导致移植失败的最主要原因。角膜移植免疫排斥反应主要是由CD4
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T细胞介导，其过程主要包括：抗原递呈细胞(Antigenpresenting Cell，APC)识别角膜抗原，将信号传导至颈部淋巴结，使T细胞增殖、活化成有攻击性的辅助性T细胞(HelperT cell，Th)，然后再通过血管或淋巴管回迁攻击角膜植片引起免疫排斥反应。目前临床上主要应用药物如糖皮质激素、环孢素A滴眼液以及他克莫司滴眼液等，来预防和治疗角膜移植免疫排斥反应，但抗排斥效果并不理想。主要原因是上述药物拮抗排斥反应的机理主要是靶向抑制淋巴细胞增殖，即通过在免疫排斥反应的中间环节发挥作用，却未对免疫信号识别的初始环节进行源头干预。因此，如何在免疫排斥反应启动的始发阶段进行有效的干预策略，从而阻断后续免疫应答，对于防治角膜移植免疫排斥反应、改善角膜盲患者的预后具有重要的临床应用价值。
[0003]免疫排斥反应的启动环节是APC识别抗原信号并活化，之后通过直接或间接的方式活化初始CD4
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T细胞。尽管大家已经认识到APC在介导移植免疫排斥反应中的关键作用，但有关免疫排斥过程中APC活化的具体分子机制尚不明确。研究表明，中性粒细胞外陷阱(neutrophil extracellulartraps,NETs)可促进APC活化，启动机体免疫应答，进而导致器官移植后组织损伤。NETs主要由细胞外DNA和颗粒状抗菌蛋白组成，包括瓜氨酸化组蛋白、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等。在NETs形成过程中需要蛋白质精氨酸脱氨酶4(PAD4)驱动的组蛋白瓜氨酸化，研究显示抑制PAD4活性可以阻断NETs形成，调节先天免疫反应，减轻动脉粥样硬化小鼠的血管损伤。但PAD4抑制剂用于治疗角膜移植术后免疫排斥反应的有效性尚未见报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用，利用PAD4抑制剂制备抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物，效果良好。
[0005]本专利技术提供了一种抑制中性粒细胞外陷阱(NETs)形成的制剂在制备延缓和/或抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。
[0006]优选的，所述抑制中性粒细胞外陷阱形成的制剂包括精氨酸脱氨酶4(PAD4)抑制剂。
[0007]优选的，所述抑制中性粒细胞外陷阱形成的制剂包括BMS
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P5。
[0008]优选的，所述BMS
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P5的药理有效浓度为4～60mg/ml。
[0009]优选的，所述BMS
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P5的药理有效浓度为5mg/mL。
[0010]本专利技术还提供了BMS
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P5在制备抑制I型IFN相关通路的抗炎药物中的应用。
[0011]本专利技术还提供了一种抑制角膜移植免疫排斥反应的药物，包括药理有效浓度的BMS
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P5。
[0012]优选的，所述药物的剂型为注射液。
[0013]有益效果：本专利技术提供了一种抑制NETs形成的制剂在制备延缓和/或抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用，创新性地将PAD4抑制剂应用于防治角膜移植术后免疫排斥反应中，如实施例中选择PAD4抑制剂BMS
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P5应用于防治角膜移植术后免疫排斥反应，在发生免疫排斥反应的角膜植片中，NETs表达增加，在异系同种异体小鼠角膜移植术后，结膜下注射一定剂量的BMS
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P5(如5mg/mL)，能够有效抑制角膜移植免疫排斥反应，延长角膜植片存活时间，可用于角膜移植术后免疫排斥反应的治疗，取得了良好效果。
附图说明
[0014]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0015]图1为正常、同系同种异体角膜移植未发生排斥和异系同种异体角膜移植发生排斥反应的小鼠角膜植片的免疫印迹和免疫荧光染色结果图；
[0016]图2为结膜下注射5mg/mL抑制NETs形成的药物BMS
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P5对角膜移植术后免疫排斥反应的影响结果图。
具体实施方式
[0017]本专利技术提供了一种抑制中性粒细胞外陷阱(NETs)形成的制剂在制备延缓和/或抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。
[0018]本专利技术所述抑制NETs形成的制剂包括精氨酸脱氨酶4(PAD4)抑制剂，更优选包括BMS
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P5。本专利技术所述BMS
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P5的药理有效浓度优选为4～60mg/ml，更优选为5mg/mL。本专利技术所述BMS
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P5优选来源于美国Glpbio。
[0019]本专利技术还提供了BMS
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P5在制备抑制I型IFN相关通路的抗炎药物中的应用。
[0020]在本专利技术实施例中，利用PAD4抑制剂BMS
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P5干预治疗明显抑制角膜移植免疫排斥反应，证实经注射BMS
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P5后，白细胞表面活性标志物CD45表达明显降低，说明同种异体角膜移植排斥小鼠结膜下注射BMS
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P5可以减少角膜植片中白细胞数量，减轻角膜移植免疫排斥的炎症反应；并且I型IFN相关炎症因子IFN
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γ、IL
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1β、CXCL
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10等基因表达水平降低，即BMS
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P5通过抑制I型IFN相关通路发挥抗炎症作用。
[0021]本专利技术还提供了一种抑制角膜移植免疫排斥反应的药物，包括药理有效浓度的BMS
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P5。
[0022]本专利技术所述药物的剂型优选为注射液，且药理有效浓度优选为5mg/mL。
[0023]为了进一步说明本专利技术，下面结合附图和实施例对本专利技术提供的PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本专利技术保护范围的限定。
[0024]实施例1角膜移植术后发生免疫排斥反应的小鼠角膜植片中NETs表达增加
[0025]1、采用完全随机分组设计方案，将8
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10周龄雄性BALB/c小鼠分为以下3组：
[0026]A.未行角膜移植的小鼠作为正常对照组；
[0027]B.同系同种异体角膜移植组(供体为同周龄BALB/c小鼠)；
[0028]C.异系同种异体角膜移植组(供体为同周龄C57本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制中性粒细胞外陷阱形成的制剂在制备延缓和/或抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述抑制中性粒细胞外陷阱形成的制剂包括精氨酸脱氨酶4抑制剂。3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述抑制中性粒细胞外陷阱形成的制剂包括BMS
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P5。4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述BMS
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P5的药理有效浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：亓晓琳，韦超，黄晴，曾繁星，朱雪靓，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属眼科医院山东省眼科医院，
类型：发明
国别省市：