用于非小细胞肺癌治疗的激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种用于非小细胞肺癌治疗的激酶抑制剂，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其特征在于，用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL异常非小细胞肺癌转移的药物组合物。转移的药物组合物。转移的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
用于非小细胞肺癌治疗的激酶抑制剂


[0001]本专利技术涉及药物化学和医药领域，具体涉及一类具有激酶抑制活性的化合物用于治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的用途。

技术介绍

[0002]ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，最早在间变性大细胞淋巴瘤中发现。ALK基因大多数处于休眠状态，被激活后会通过基因融合、基因重排、基因过表达这3种方式致癌，最常见的形式是20号外显子与EML4发生基因融合，二者融合以后，细胞内的ALK激酶处于激活状态，促进细胞过度增殖，产生肿瘤。
[0003]随着肿瘤分子生物学的进展，临床上对非小细胞肺癌(NSCLC)的认识正不断深入，2007年，肺癌中存在的EML4
‑
ALK融合基因变异现象被发现，随后，ALK基因重排阳性的肺癌列为非小细胞肺癌的一个特定的分子亚型。研究报道，年轻、不吸烟的肺腺癌患者的EML4
‑
ALK融合基因表达率较高，且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未发生突变的NSCLC患者中，ALK融合阳性的比例达25％，在中国，EGFR、KRAS均为野生型的腺癌中ALK阳性比例高达30％～42％。病理形态学研究提示在含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK的发生率高于其他类型的肺腺癌(46.2％vs8％)。截至目前，我国每年约有2万
‑
7万肺癌患者确诊ALK基因突变阳性。
[0004]AXL是由两个免疫球蛋白样的结构域和两个纤维连接蛋白Ⅲ型重复序列相连构成的细胞外配体结构域，跨膜结构域以及细胞内区的酪氨酸激酶结构域构成。AXL表达与细胞粘附以及分化相关，作为一种调控多个下游信号通路的受体酪氨酸激酶，AXL在肿瘤的形成、增长及扩散中起到重要作用。这些过程包括了癌细胞的增殖、入侵、迁移，上皮间质细胞转化(EMT)，维持干细胞特性，肿瘤血管生成，以及肿瘤微环境中的免疫调节等。研究还发现AXL与病人对抗肿瘤化疗类药物(如紫杉醇和顺氯氨铂)或分子靶向药物(如埃洛替尼和吉非替尼)产生耐药性有关。
[0005]综上所述，本领域迫切需要开发新型的针对ALK异常非小细胞肺癌，或AXL高表达非小细胞肺癌转移治疗的药物或疗法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种新型的治疗非小细胞肺癌的活性成分，及其用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的药物组合物的方法。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的药物组合物：
[0008]所述的化合物具有如下式I所示的结构：
[0009][0010]其中，
[0011]X、Y和Z各自独立地选自下组：N或CR；
[0012]Ra选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
9元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3
‑
8元的杂环(其为饱和或部分不饱和杂环，优选为取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3
‑
6元的杂环)、或取代或未取代的
‑
[L]m
‑
H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
S
‑
；
[0013]m选自下组：1、2、3、4、5或6；
[0014]U选自下组：化学键，或
‑
O
‑
、
‑
CHR
‑
、羰基、S、
‑
NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHC(S)NH
‑
、
‑
COO
‑
、
‑
O
‑
S(O)2‑
；
[0015]Rc选自下组：H、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3
‑
8元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环、或取代或未取代的
‑
[L]m
‑
H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
S
‑
；
[0016]Re选自下组：卤素、
‑
NHR、
‑
OR、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷基
‑
NH
‑
、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、或取代或未取代的
‑
[L]m
‑
H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
S
‑
；
[0017]W选自下组：H、
‑
NHR、
‑
OR、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4
‑
15元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物的用途，其特征在于，用于制备治疗ALK异常非小细胞肺癌，或抑制AXL高表达非小细胞肺癌转移的药物组合物：所述的化合物具有如下式I所示的结构：其中，X、Y和Z各自独立地选自下组：N或CR；Ra选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
9元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3
‑
8元的杂环(其为饱和或部分不饱和杂环，优选为取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3
‑
6元的杂环)、或取代或未取代的
‑
[L]
m
‑
H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
S
‑
；m选自下组：1、2、3、4、5或6；U选自下组：化学键，或
‑
O
‑
、
‑
CHR
‑
、羰基、S、
‑
NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHC(S)NH
‑
、
‑
COO
‑
、
‑
O
‑
S(O)2‑
；Rc选自下组：H、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3
‑
8元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环、或取代或未取代的
‑
[L]
m
‑
H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
S
‑
；Re选自下组：卤素、
‑
NHR、
‑
OR、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷基
‑
NH
‑
、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、或取代或未取代的
‑
[L]
m
‑
H基团；其中，所述的各个L各自独立地选自下组：
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
S
‑
；W选自下组：H、
‑
NHR、
‑
OR、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4
‑
15元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的
‑
C1‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基(包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的C2‑
C
10
酰基、取代或未取代的C2‑
C
10
酯基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的C1‑
C6酰胺基；
所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4
‑
12元的杂环、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的
‑
C1‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基；M选自下组：化学键，或
‑
O
‑
、
‑
CHR
‑
、羰基、S、
‑
NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHC(S)NH
‑
、
‑
COO
‑
、
‑
O
‑
S(O)2‑
；所述A环中，所述的取代是指被一个或多个选自B组的基团取代，且所述的B组包括：H、卤素、＝O、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3
‑
12元(优选为5
‑
7元)的杂环、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环、取代或未取代的
‑
C1‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
酰基、取代或未取代的C2‑
C
10
酯基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的C1‑
C6酰胺基、取代或未取代的C1‑
C4烷基
‑
S(O)2‑
、取代或未取代的C1‑
C4烷基
‑
SO
‑
；且所述的B组中，所述的取代是指被一个或多个R基团所取代；R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的
‑
C1‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
酰基、取代或未取代的C2‑
C
10
酯基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的C1‑
C6酰胺基、取代或未取代的C1‑
C4烷基
‑
S(O)2‑
、取代或未取代的C1‑
C4烷基
‑
SO
‑
；除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1‑
C
12
烷氧基羰基、C1‑
C6醛基、氨基、C1‑
C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1‑
C6烷基、未取代或卤代的C3‑
C8环烷基、C2‑
C
10
烯基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基
‑
胺基、C6‑
C
10
芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基)、
‑
O
‑
(五元或六元杂芳基)、C1‑
C
12
烷氨基羰基、未取代或卤代的C2‑
C
10
酰基、磺酰基(
‑
SO2‑
OH)、磷酰基(
‑
PO3‑
OH)、未取代或卤代的C1‑
C4烷基
‑
S(O)2‑
、未取代或卤代C1‑
C4烷基
‑
SO
‑
。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的W环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、环戊基、环己基、状结构：苯基、环戊基、环己基、3.如权利要求1所述的用途，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的W环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物具有如下式所示的结构：其中，Rf选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、C1‑
C4烷基
‑
S(O)2‑
、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代未取代的C1‑
C6烷氧基；t为0、1、2、3或4；且所述的A环选自下组：取代或未取代的5
‑
12元饱和环(包括螺环和桥环)、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基，且所述的A环上至少具有一个选自N或O的杂原子。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物具有如下式所示的结构：其中，Rf选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、C1‑
C4烷基
‑
S(O)2‑
、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基；t为0、1、2、3或4；L为N或CH；且所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4
‑
12元的杂环、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物具有如下式IV所示的结构：其中，所述的A环选自下组：取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4
‑
12元的杂环、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
12元的杂芳环、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的
‑
C1‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基；M选自下组：化学键，或
‑
O
‑
、
‑
CHR
‑
、羰基、S、
‑
NH

【专利技术属性】
技术研发人员：吴海平，石慧，米沅，王猛，黄佳欣，
申请(专利权)人：上海赛岚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：