标靶治疗组合物及其于抑制乳癌细胞增生、移行或侵入的用途制造技术

本发明专利技术揭示一种标靶治疗组合物于抑制乳癌细胞增生、移行或侵入的用途，其包括第3型表皮细胞膜蛋白质靶向抑制剂；该些乳癌细胞具有基因表现上调控的第3型表皮细胞膜蛋白质、上皮细胞成长因子受体(EGFR)基因、第2型表皮细胞生长因子受体(HER2)基因、第3型上皮细胞成长因子受体(HER3)基因、荷尔蒙受体(HR)基因，或基因表现下调控的第4型上皮细胞成长因子受体(HER4)基因，在该些乳癌细胞投予具有第3型表皮细胞膜蛋白质靶向性的寡核苷酸或核酸酶，以破坏编码有第3型表皮细胞膜蛋白质的DNA或mRNA，达到抑制乳癌细胞增生、移行或侵入的效果。果。果。

【技术实现步骤摘要】
标靶治疗组合物及其于抑制乳癌细胞增生、移行或侵入的用途


[0001]本专利技术关于一种组合物，尤其关于用于标靶治疗的组合物，其对于人类 乳癌细胞的增生、移行或侵入具有特异性。

技术介绍

[0002]乳癌为世界上最为广泛确诊的癌症，且占了2020年罹癌死亡案例的6.9％ (共684,996例)。越来越多证据表明，乳癌不论于分子、病理组织及临床层次 均涵盖了多种异质子群(heterogeneous subgroup)。乳癌主要有三种亚型肿瘤， 其分类是依据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesteronereceptor，PR)是否表现，及/或第2型表皮细胞生长因子受体(human epidermalgrowth factor receptor 2，HER2)的表现是否有增幅的情形而定；其中，荷尔蒙受体(hormone receptor，HR)阳性、第2型表皮细胞生长因子受体阴性、第 2型表皮细胞生长因子受体阳性及三阴性肿瘤(也即缺乏三种标准分子标记) 分别占有70％、15至20％及15％的乳癌病患。
[0003]现有技术中，主要采纳局部处理例如外科手术及放射治疗，或系统性治 疗包括化学治疗、荷尔蒙治疗及标靶治疗。近年来，在医学上的进步已逐渐 演进至多元模式治疗(multimodal therapy)，例如辅助免疫疗法(adjunctimmunotherapy)，以提升病患预后质量。
[0004]在制定乳癌病患的治疗方针之前，必须将肿瘤亚型、解剖癌症分期及病 患体质等要件纳入评估；举例来说，荷尔蒙疗法是针对雌激素受体阳性或孕 激素受体阳性乳癌的主要系统性疗法；第2型表皮细胞生长因子受体标靶治 疗则针对第2型表皮细胞生长因子受体阳性乳癌患者所设计，其利用单株抗 体、抗体药物偶联物(antibody
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drug conjugate)或酪氨酸激酶抑制剂以达到治疗效果，但该些病患通常有预后不佳的问题，同时也可能产生化疗抗药性；尽 管如此，不论该些病患处于病程早期或晚期，第2型表皮细胞生长因子受体 标靶治疗仍大幅度的改善了第2型表皮细胞生长因子受体阳性乳癌病患的存 活率。
[0005]然而，即使标靶药物有效的提升了乳癌病患的存活率，其潜在的抗药性 仍为难以排除的隐忧；此外，第2型表皮细胞生长因子受体及雌激素受体讯 息传递路径之间的串扰(cross
‑
talk)更可能导致内分泌抗性，这有赖对于曲妥 珠单抗(trastuzumab)抗性背后机转的了解及新式疗法的开发。
[0006]表皮细胞膜蛋白质(epithelial membrane proteins，EMPs)属于生长停滞特 异3基因家族(growth arrest
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specific 3gene family)，并在细胞迁移、细胞生 长及细胞分化等生物功能中扮演着重要的角色；第3型表皮细胞膜蛋白质(EMP3)为一种4
‑
穿膜醣蛋白，隶属于EMP家族，在人类癌症病理学领域中 越来越受关注；第3型表皮细胞膜蛋白质的信使核糖核酸(mRNA)表现量在乳癌细胞当中显著地高于正常细胞；此外，第3型表皮细胞膜蛋白质的表现 与乳腺肿瘤细胞株的侵入性表征也有所关联。
[0007]研究指出，将乳腺肿瘤细胞株SKBR3进行第3型表皮细胞膜蛋白质基 因减弱，能有
效的抑制离体肿瘤的增生，指出了第3型表皮细胞膜蛋白质可 能为人类乳癌的致癌基因(oncogene)；此外，第3型表皮细胞膜蛋白质的上调控(up
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regulation)不仅伴随了上皮
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间质细胞转化(epithelial
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mesenchymaltransition)，且同时为EMT的离体特征基因，而当前已分类出6种癌症类干 细胞株(cancer stem cell
‑
like cell lines)，其属于基础B型并过量表现第3型表 皮细胞膜蛋白质。
[0008]另一项指出第3型表皮细胞膜蛋白质为人类乳癌致癌基因的证据来自微 数组分析(microarray analysis)，其是针对第2型表皮细胞生长因子受体过量表现的永生化管腔人类乳腺上皮细胞(luminal human mammary epithelial cell) 进行分析，指出了第3型表皮细胞膜蛋白质不仅仅过量表现，更与第2型表皮细胞生长因子受体表现量具有剂量依赖关系，然其过量表现的临床意义迄 今仍未定论。

技术实现思路

[0009]为解决上述问题，离体实验包括正转染与负转染将实施于适当的乳癌细 胞株以证实本申请人的假设。接着，建立SCID模型以检验第3型表皮细胞 膜蛋白质作为体内标靶的治疗效益。厘清第3型表皮细胞膜蛋白质的潜在临 床意义并作为新的人类乳癌治疗目标乃势在必行。此外，于第2型表皮细胞 生长因子受体及第3型表皮细胞膜蛋白质之间所具有的功能性串扰也为本 申请人所揭露；在原发乳癌细胞中过量表现的第3型表皮细胞膜蛋白质与第 2型表皮细胞生长因子受体蛋白质表现量、高组织学分级以及淋巴结转移均具有正相关性。
[0010]基于乳癌细胞与第3型表皮细胞膜蛋白质所具有的潜在临床价值，本发 明经多方尝试后，对于抑制乳癌细胞增生、移行或侵入等癌化生物效应，提 供一种标靶治疗组合物，其用于抑制乳癌细胞增生、移行或侵入，其包括具 有效剂量的第3型表皮细胞膜蛋白质靶向抑制剂。
[0011]如前所述的组合物，其中，该乳癌细胞具有基因表现上调控的第3型表 皮细胞膜蛋白质、上皮细胞成长因子受体(EGFR)基因、第2型表皮细胞生长 因子受体基因、第3型上皮细胞成长因子受体(HER3)基因、荷尔蒙受体基 因或其二以上的组合。
[0012]如前所述的组合物，其中，该乳癌细胞具有基因表现下调控的第4型上 皮细胞成长因子受体(HER4)基因。
[0013]如前所述的组合物，其中，该乳癌细胞是选自由荷尔蒙受体(HR)阳性 乳腺癌细胞、第2型表皮细胞生长因子受体(HER2)阳性乳腺癌细胞及或三 阴性乳腺癌细胞所组成的群组。
[0014]如前所述的组合物，其中，该第3型表皮细胞膜蛋白质靶向抑制剂包括 寡核苷酸或核酸酶。
[0015]如前所述的组合物，其中，该第3型表皮细胞膜蛋白质靶向抑制剂是专 一靶向第3型表皮细胞膜蛋白质的信使核糖核酸(mRNA)。
[0016]如前所述的组合物，其中，该寡核苷酸是选自由、RNA干扰分子、反义 核酸、DNA/RNA嵌合寡核苷酸所组成的群组，其是以互补方式结合至第3 型表皮细胞膜蛋白质的编码DNA或信使核糖核酸(mRNA)。
[0017]如前所述的组合物，其中，该寡核苷酸具有互补序列，其以互补方式结 合至该信
使核糖核酸(mRNA)的第61至180碱基的区间或第241至360碱基 的区间。
[0018]如前所述的组合物，其中，该RNA干扰分子包括小型干扰核酸(siRNA)、 小发夹式核酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种标靶治疗组合物，其用于抑制乳癌细胞增生、移行或侵入，其特征在于，包括具有效剂量的第3型表皮细胞膜蛋白质靶向抑制剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，该乳癌细胞是选自由荷尔蒙受体(HR)阳性乳腺癌细胞、第2型表皮细胞生长因子受体(HER2)阳性乳腺癌细胞及三阴性乳腺癌细胞所组成的群组。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，该第3型表皮细胞膜蛋白质靶向抑制剂包括寡核苷酸或核酸酶。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，该第3型表皮细胞膜蛋白质靶向抑制剂是专一靶向第3型表皮细胞膜蛋白质的编码DNA或信使核糖核酸(mRNA)。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，该寡核苷酸是选自由质体DNA片段、RNA干扰分子、反义核酸、DNA/RNA嵌合寡核苷酸所组成的群组，其是以互补方式结合至第3型表皮细胞膜蛋白质的编码DNA或信使核糖核酸(mRNA)。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：周楠华，王怡文，段奕麟，郭耀隆，
申请(专利权)人：周楠华，
类型：发明
国别省市：