一种止血凝胶及其制备方法及其在动态止血中的应用技术

本发明专利技术提供了一种止血凝胶，制备原料包括丙烯酰胺和海藻酸钠，所述止血凝胶是掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶与金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶。本发明专利技术通过双网络水凝胶掺杂氢键单网络水凝胶从而制备出动态止血凝胶，其中单网络微凝胶颗粒在水化过程中提供了大量分子间氢键，双网络水凝胶具有良好的力学性能，有利于提高可注射凝胶的强度。将本发明专利技术提供的止血凝胶作用到不同形状的出血创伤部位进行即时止血，同时在运动受力过程中所述止血凝胶较高的拉伸强度和压缩强度可以给予伤口有力支撑进而持续封堵出血，可有效地将继发性出血率降低至0～10％，从而达到动态止血的效果。达到动态止血的效果。达到动态止血的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种止血凝胶及其制备方法及其在动态止血中的应用


[0001]本专利技术涉及止血材料
，具体涉及一种伤口在活动过程受拉伸或压缩等动态应力环境中仍可持续止血的动态止血凝胶。

技术介绍

[0002]自然灾害、意外事故等造成的大面积创伤会使人体在几分钟内迅速大量失血，导致休克甚至死亡。为避免创伤出血对人体造成伤害，需要在“白金紧急10min”内控制出血；除此之外，容易被忽略的另一个重要问题是，救治过程中伤者的活动或由于对伤者患处的移动而造成的继发性出血，目前在治疗过程中的继发性出血概率最高达40％，严重影响整体止血效果。实际上，在完整的出血处理过程中，伤口持续处于内部血液冲刷压力和伤口活动所造成的拉伸压缩等动态应力环境中。止血材料作为与伤口直接接触并支撑损伤组织的材料，需要具有“动态止血”的能力，即：要求材料既具备快速止血性，又具有伤口支撑和强度保持等机械特性，以满足在治疗初期迅速止血，同时伤口在活动过程受拉伸或压缩等动态应力环境中仍可持续止血的动态止血要求。
[0003]大多数可注射止血水凝胶是通过物理或动态化学交联在目标部位原位形成的。Geng等(Geng Z,Ji Y,Yu S,et al.Preparation and characterization of a dual cross
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linking injectable hydrogel based on sodium alginate and chitosan quaternary ammonium salt[J].Carbohydrate Research,2021,507:108389.)利用壳聚糖季铵盐和海藻酸钠制备了结构均匀的双交联可注射水凝胶，具有优异的注射性和生物相容性。该水凝胶的抗压模量和抗压强度可达21.58kPa和27.65kPa(85％ Strain)。但是弱交联往往使水凝胶在生理环境中机械性能较差，极大地阻碍了其在止血领域，尤其是受动态力作用下的动态止血应用。Yan等(Yan Y,Li M,Yang D,et al.Construction of injectable double
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network hydrogels for cell delivery[J].Biomacromolecules,2017,18(7):2128
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2138.)用聚乙烯氧化物
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海藻酸钙构建了抗压强度高达350kPa(90％应变)的可注射双网络水凝胶，该凝胶虽然具有较为优异的力学强度，但是由于具有缺乏稳定性，制备过程复杂等问题，仍然难以满足动态止血的应用需求。因此，需要设计一种易于应用在“动态止血”需求的可注射高强度水凝胶。

技术实现思路

[0004]为了克服现有技术中存在的缺陷和问题，本专利技术提供一种适用于尤其动态止血需求的，高强度可注射凝胶的止血凝胶。
[0005]本专利技术提供了一种止血凝胶，制备原料包括丙烯酰胺和海藻酸钠，所述止血凝胶包括掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶(简称为单网络水凝胶)和金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶(简称为双网络水凝胶)。
[0006]优选的是，所述止血凝胶是由掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶与金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶所得的微凝胶原位形成的双相水凝胶。
[0007]具体的，由掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺的氢键交联半互穿网络水凝胶与金属离子交联和氢键交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶所得的两种微凝胶颗粒原位形成的双相水凝胶。
[0008]本专利技术所述的止血凝胶优选的作为粉剂使用，单网络水凝胶和双网络水凝胶分别制备为微凝胶颗粒后混合，即为粉剂使用的止血凝胶，将粉剂铺撒至伤口时吸收血液形成凝胶，同时形成凝胶机械封堵伤口。本专利技术所述的止血凝胶优选的，先将单网络水凝胶和双网络水凝胶分别制备为微凝胶颗粒后混合，加入去离子水后，单网络水凝胶和双网络水凝胶先相互作用形成双相结构凝胶，双相结构凝胶添加于伤口用于止血。优选的，先将单网络水凝胶和双网络水凝胶分别制备为微凝胶颗粒后混合，加入注射器，再向注射器中去离子水后，双相结构凝胶作为注射凝胶使用。
[0009]上述任一项优选的是，所述掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶，由海藻酸钠和丙烯酰胺聚合得到，是氢键交联的半互穿网络水凝胶，本专利技术简称为SA/PAM单网络水凝胶，所述SA/PAM单网络水凝胶经干燥研磨获得SA/PAM单网络微凝胶颗粒。
[0010]上述任一项优选的是，所述金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶由海藻酸钠和丙烯酰胺聚合得到，金属离子交联于海藻酸钠和丙烯酰胺的聚合产物上，是金属离子交联和氢键交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶，本专利技术简称为金属离子交联
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SA/PAM双网络水凝胶，所述金属离子交联
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SA/PAM双网络水凝胶经干燥研磨获得金属离子交联
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SA/PAM双网络微凝胶颗粒。
[0011]本专利技术中，在凝胶的形成过程中，金属离子交联
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SA/PAM双网络微凝胶颗粒具有较高的机械强度，但是由于双网络的结构使得水化过程中缺少从颗粒到凝胶的驱动力，因此难以形成完整的凝胶。SA/PAM单网络微凝胶颗粒在水化过程中可形成大量分子间氢键，易于从微凝胶形成完整凝胶，但是形成的凝胶强度较低。将单网络与双网络微凝胶颗粒联用，单网络微凝胶可提供驱动力促进凝胶，双网络微凝胶颗粒可提供强度支撑，并且二者形成双相结构凝胶(DPH)，在受力作用时可耗散能量，进一步提高凝胶的机械强度。
[0012]上述任一项优选的是，所述金属离子为多价金属离子。
[0013]上述任一项优选的是，所述金属离子包括Fe
3+
、Ba
2+
、Ca
2+
、Zn
2+
、Cu
2+
中的至少一种。
[0014]上述任一项优选的是，所述金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶中的金属离子为Fe
3+
、Ba
2+
、Ca
2+
、Zn
2+
、Cu
2+
中的一种，所述金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺进一步优选为Fe
3+
‑
SA/PAM。
[0015]上述任一项优选的是，通过调节双相水凝胶DPH中两种微凝胶颗粒的组分含量调节DPH的强度和韧性，以满足不同应用场合的强度和韧性要求。例如在本专利技术一项优选的实施方式中，铁离子交联
‑
SA/PAM双网络(Fe
3+
‑
SA/PAM)参与形成的DPH机械强度优异，拉伸强度和模量可达136kPa和251kPa，压缩强度和模量可达1.6Mpa(80％应变)和346kPa，使用中，将Fe
3+
‑
SA/PAM微凝胶的含量的质量百分比调整为30％至50％(即Fe
3+...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种止血凝胶，制备原料包括丙烯酰胺和海藻酸钠，其特征在于，所述止血凝胶包括掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶和金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶。2.如权利要求1所述的止血凝胶，其特征在于，所述金属离子包括Fe
3+
、Ba
2+
、Ca
2+
、Zn
2+
、Cu
2+
中的至少一种。3.一种止血凝胶的制备方法，用于制备权利要求1或2所述的止血凝胶，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：制备掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶，即SA/PAM单网络水凝胶；步骤2：制备金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶，即金属离子交联
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SA/PAM双网络水凝胶；步骤3：SA/PAM单网络微凝胶颗粒制备；步骤4：金属离子交联
‑
SA/PAM双网络微凝胶颗粒制备。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤5：将步骤3和步骤4中两种微凝胶颗粒搅拌混合至分散均匀，加入去离子水，填充模具制成双相凝胶。5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述SA/PAM单网络水凝胶的制备包括以下步骤：步骤a：将丙烯酰胺AAM和海藻酸钠SA与去离子水混合，搅拌至单体完全溶解，得到第一前体溶液；步骤b：将步骤a得到的第一前体溶液与四甲基乙二胺TEMED、过硫酸铵APS混合，聚合；步骤c：反应结束后，将步骤b得到的产物透析，得到SA/PAM母体凝胶。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，AAM：SA质量比为10：1，所述第一前体溶液中AAM与去离子水的质量体积AAM：H2O为6g：22.5mL；步骤b中，TEMED的相对于步骤a中AAM的添加量为AAM：TEMED为6g：40μL，APS相对于步骤a中AAM的添加量为AAM：APS为6g：5.81mg，聚合条件为16℃下聚合12h；步骤c中，反应结束后，将产物用透析袋在蒸馏水中透析72h。7.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述金属离子交联
‑
SA/PAM双网络水凝胶的制备方法包括以下步骤：步骤d:将AAM和SA与去离子水混合，搅拌至单体完全溶解，得到第二前体溶液；步骤e：将步骤d得到的第二前体溶液与TEMED、APS混合，注入模具聚合；步骤f：将步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瑾，季炜峻，周雨维，李思迪，侯信，原续波，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：