昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供昔萘酸普拉克索微球组合物及其制备方法，所述组合物包括昔萘酸普拉克索微球及专用溶媒，所述微球包含昔萘酸普拉克索和丙交酯

【技术实现步骤摘要】
昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]帕金森病（PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。抗帕金森病处方用药近年来备受瞩目，目前帕金森病仍以药物治疗为主。抗帕金森药物主要有抗胆碱能药物、金刚烷胺类药物、多巴胺药物、多巴胺能受体激动剂药物、单胺氧化酶B抑制剂等五类。普拉克索是第二代强效、选择性非麦角碱多巴胺D2受体激动剂，可以单独或与左旋多巴联合使用，既可显著改善早期及晚期帕金森病患者的运动症状，还能改善帕金森病患者并发的抑郁症状。普拉克索对于帕金森病的治疗，在安全性及有效性方面已获得广泛认可。
[0003]目前国内上市的普拉克索药物主要有：盐酸普拉克索片和盐酸普拉克索缓释片。盐酸普拉克索片由勃林格殷格翰药业研发，于1997年7月份获得美国FDA批准，同年10月获得EMA批准，2003年12月获得日本PMDA批准。盐酸普拉克索片每天需服用三次，盐酸普拉克索缓释片每天服用一次，给药频率高，给患者带来了极大的不便。相较于口服制剂，昔萘酸普拉克索微球3周给药一次，改善了患者顺应性，且微球制剂释药速率更加平稳，避免了血药浓度波动引起的安全性和有效性问题。
[0004]专利CN103432104B公开了一种含有普拉克索的透皮贴剂，该制剂释药周期仅为5
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7天，药物利用率约70%，且贴剂对皮肤有一定的刺激性。专利CN108685858A公开了一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂采用盐酸普拉克索为原料药，采用水包油包水（W/O/W）的制备形式，该方法制备的初乳稳定性差，制备重复性不易得到控制，工艺放大难度大。专利CN 111728956 B公开了一种普拉克索缓释微球及其制备方法，该微球系采用盐酸普拉克索或双羟萘酸普拉克索作为主药制备而成，释药周期为一个月。专利CN 115260119 A公开了一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂制备方法，作为同一课题组，本专利所用原料药系采用CN115260119 A专利方法制备。
[0005]目前，尚无昔萘酸普拉克索微球相关专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在克服上述现有技术的不足之处提供一种具有持续、均匀、药物释放平稳，突释小的普拉克索缓释微球及其制备方法，从而为普拉克索在帕金森患者的治疗中提供更加可靠的技术支持。
[0007]因此，本专利技术的一个目的是提供昔萘酸普拉克索缓释微球组合物，包括昔萘酸普拉克索微球及专用溶媒；本专利技术的又一目的是提供昔萘酸普拉克索缓释微球的制备方法。
[0008]专利技术人在研究中发现，使用昔萘酸普拉克索和丙交酯
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乙交酯共聚物制备微球时，
通过对以下步骤进行调控，制备的微球包封率高，突释小，释药周期长，且血药浓度平稳。调控因素包括：1）丙交酯
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乙交酯共聚物种类及浓度；2）昔萘酸普拉克索与丙交酯
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乙交酯共聚物重量比；3）所用有机溶剂种类；4）聚乙烯醇浓度；5）水相温度等。
[0009]实现本专利技术目的的技术方案1如下：（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液；将丙交酯
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乙交酯共聚物溶于有机溶剂B，制成丙交酯
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乙交酯共聚物的溶液；将上述昔萘酸普拉克索溶液和丙交酯
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乙交酯共聚物溶液，混合均匀；（2）在控制所述有机溶剂挥发的条件下将步骤（1）获得的溶液与PVA溶液混合，控制一定温度，高速剪切乳化制成乳液；（3）向步骤（2）得到的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。
[0010]技术方案2如下：（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液，依次加入有机溶剂B和丙交酯
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乙交酯共聚物，溶解，混匀；（2）在控制所述有机溶剂挥发的条件下将步骤（1）获得的溶液与PVA溶液混合，控制一定温度，高速剪切乳化制成乳液；（3）向步骤（2）得到的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。
[0011]步骤（1）中所述有机溶剂A选自N，N
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二甲基甲酰胺（DMF）、N，N
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二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、N
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甲基吡咯烷酮（NMP）、碳酸丙烯酯（PC）、四氢呋喃聚乙二醇醚（Glycofurol）其中的一种、两种或两种以上的混合溶剂；步骤（1）中所述有机溶剂B选自二氯甲烷（DCM）、乙酸乙酯（EA）其中的一种、或两种溶剂的混合物；步骤（1）中所述有机溶剂A与昔萘酸普拉克索的重量比为1：1~2：1；步骤（1）中所述有机溶剂B与丙交酯乙交酯共聚物的重量比为1：1~5﹕1；步骤（1）中所述有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1：1~1：5；步骤（1）中所述有机相温度为0~30℃，优选为25~30℃。
[0012]步骤（2）中所述PVA溶液的浓度为0.1%~1%（w/v）；步骤（2）中加入的有机溶剂与 PVA溶液的体积比为1：50~1：300；步骤（2）中所述的水相温度为0~30℃，优选地为0~10℃。
[0013]步骤（3）中所述的磷酸二氢钾溶液浓度为0.02mol/L~0.2 mol/L。
[0014]步骤（3）中，所述固化至少进行4h；步骤（3）中所述昔萘酸普拉克索微球的粒径范围为15~200μm。
[0015]上述方案所得微球混悬于药学可接受的专用溶媒中，可得缓释微球组合物；所述专用溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、注射用水；所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、或甘油；所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇；所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
[0016]上述方案所得缓释微球组合物，在制备治疗帕金森的药物中的应用。
[0017]在本技术方案中，涉及的术语包括：载药量：指单位重量或单位体积微球所负载的药量，其中能释放的药量为有效载药量。除药物与基质发生不可逆结合外，载药量可看成是微球的含药量。
[0018]包封率：是指被包裹物质（如某药物）占药物总投料量的百分比，反映了药物被载体包封的程度。
[0019]“理论载药量”的计算方式为。
[0020]释放度：药物从微球在规定溶剂中释放的速度和程度。
[0021]与现有技术相比，本专利技术的核心创造点在于：1. 盐酸普拉克索微球大鼠体内突释严重，易产生毒副作用，且批次间差异大。而本专利技术制备的昔萘酸普拉克索微球，突释小，血药浓度平稳，显著提高了用药安全性，临床优势明显；2.本专利技术采用降低水相温度减小药物扩散速度，并向剪切后的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，通过降低药物溶解度，进一步抑制药物向外水相扩散，实现了药物的高载药量和高包封率，载药量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种昔萘酸普拉克索微球，其特征在于，所述微球包含昔萘酸普拉克索和丙交酯
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乙交酯共聚物。2.根据权利要求1所述的昔萘酸普拉克索微球，其特征在于，其中所述昔萘酸普拉克索的含量为所述微球总重量的10%~50%，优选的为30~40%；所述丙交酯
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乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的50%~90%，更优选的60~70%。3.根据权利要求1所述的昔萘酸普拉克索微球，其特征在于，所述丙交酯
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乙交酯共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25~50:50；所述丙交酯
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乙交酯共聚物的重均分子量为5000~50000道尔顿；所述聚丙交酯
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乙交酯共聚物的特性粘度为0.14
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0.75dL/g；所述丙交酯
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乙交酯共聚物的分子量分布系数为1.0~3.0。4.一种昔萘酸普拉克索微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液；将丙交酯
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乙交酯共聚物溶于有机溶剂B，制成丙交酯
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乙交酯共聚物的溶液；将上述昔萘酸普拉克索溶液和丙交酯
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乙交酯共聚物溶液，混合均匀；（2）在控制所述有机溶剂挥发的条件下将步骤（1）获得的溶液与聚乙烯醇溶液混合，控制一定温度，高速剪切乳化制成乳液；（3）向步骤（2）得到的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）为：（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液，依次加入有机溶剂B和丙交酯
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乙交酯共聚物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘善奎，班秋雨，张亮，闫静静，林利华，邢晓燕，孙迎基，李铁军，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：