作为GABAA型受体调节剂的2-氧代-二氢喹啉-3-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中X1、L1、R1、R2、R3、R4、环A、n和p如本文所定义。本发明专利技术的化合物对含α2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为GABA A型受体调节剂的2
‑
氧代
‑
二氢喹啉
‑3‑
甲酰胺衍生物
[0001]本专利技术涉及作为γ
‑
氨基丁酸(GABA)A型受体(GABA
A
R)调节剂的化合物，特别是选择性激活含α2和/或α3亚基的GABA
A
R优于含α1亚基的GABA
A
R的化合物，它们的制造、包含这些化合物的药物组合物以及它们作为药物的用途。本专利技术的化合物可用于治疗与含α2和/或α3亚基的GABA
A
R相关的疾病和医学病症，包括例如治疗和/或预防焦虑障碍、疼痛、癫痫、瘙痒和药物滥用病症。

技术介绍

[0002]γ
‑
氨基丁酸(GABA)是哺乳动物脑中主要的抑制性神经递质。三种主要类型的GABA受体(称为GABA
A
、GABA
B
和GABA
C
)已经经药理学鉴定，但是构成GABA
C
受体的亚基属于更广泛的19个成员的GABA
A
受体蛋白家族。靶向GABA
A
受体的化合物显示出多种药理作用，包括抗焦虑、癫痫、催眠、麻醉、抗惊厥、止痒、镇痛、肌肉松弛以及认知和药物滥用调节作用。
[0003]GABA
A
受体是异源五聚体配体门控氯离子通道，它们的激活调节氯阴离子在突触连接处的流动，从而导致膜电位的超极化，继而降低神经元激发动作电位的概率。它们是配体门控离子通道的Cys环超家族的成员，并且在Cys环超家族中保守的大N
‑
末端结构域内含有13个残基的二硫化物环。GABA
A
家族包含19个成员(α1
–
6、β1
–
3、γ1
–
3、δ、ε、θ、π和ρ1
‑
3)，其中最丰富的形式包含2:2:1的化学计量的α、β和γ亚基(Alexander,S.P.等人The concise guide to pharmacology[药理学简明指南]2017/18:Ligand
‑
Gated Ion Channels[配体门控离子通道].Br.J.Pharmacol.[英国药理学杂志]2017,174(S1),S130
–
S159)。正构配体(GABA)的结合位点在α和β亚基的接触面上发现，并且苯二氮类药物(BZ)的结合位点在α亚基和γ亚基之间形成(其中α亚基为α1、α2、α3或α5，γ亚基为γ2)。
[0004]在BZ位点结合的化合物可以增加GABA诱导的氯离子电流(正向调节剂)，减少GABA诱导的氯离子电流(负向调节剂)，或保持中立(在这种情况下，化合物在变构位点结合而不调节GABA诱导的氯离子电流)。
[0005]目前可用于调节GABA
A
受体活性的药物包括苯二氮类药物，如利眠宁、安定和后续类似物(劳拉西泮、三唑仑)以及在同一识别位点结合的其他非苯二氮类药物(例如，唑吡坦，一种咪唑并吡啶衍生物)。这些药物积极地增强GABA
A
R Cl
‑
电导，并对苯二氮类药物在治疗多种障碍中的功效负责，这些障碍包括广泛性焦虑障碍(GAD)、运动障碍、癫痫、肌肉痉挛、癫痫发作、精神病和心境障碍。然而，当苯二氮类药物用作抗焦虑药时，通常也会显示一些不良副作用，如镇静、运动不协调、共济失调、酒精的增强作用、精神错乱，并且它们可诱导对长期施用的耐受性和依赖性。所有这些副作用都会干扰个体进行日常生活的能力，因此苯二氮类药物并不是治疗慢性障碍的最佳选择。然而，值得注意的是，苯二氮类药物在一种临床环境中的副作用可能在另一种临床环境中竟然是有益的，因此，当苯二氮类药物用作催眠药或用于例如内窥镜检查之前的术前用药时，镇静和肌肉松弛作用是有用的。
[0006]因此，对开发新型非镇静抗焦虑化合物仍有未满足的重大需求，所述化合物可减
少与目前可用的GABA
A
调节剂(如苯二氮类药物)相关的副作用。在小鼠中进行α
‑
亚基敲除和点突变的分子遗传学研究得出了以下一般概念，即α1
‑
GABA
A
R介导苯二氮类药物的副作用(特别是镇静)，而α2
‑
和/或α3
‑
GABA
A
R与解除焦虑相关，α5
‑
GABA
A
R在认知过程和学习中发挥作用(Rudolph,U.；H.GABA
‑
Based Therapeutic Approaches:GABAAReceptor Subtype Functions[基于GABA的治疗方法：GABAA受体亚型发挥作用].Curr.Opin.Pharmacol.[当前药理学观点]2006,6(1),18
–
23)。
[0007]WO 2007/073283和WO 2011/021979披露了某些噌啉化合物，被认为是有用的GABA
A
R调节剂。
[0008]与苯二氮类药物相比，对具有降低的副作用(例如镇静或催眠)可能性的化合物存在需求。还需要对α2
‑
和/或α3
‑
GABA
A
受体具有高亲和力和/或高功能功效、同时对其他α亚基(特别是已知与镇静相关的含α1亚基的GABA
A
受体)具有低功效的化合物。

技术实现思路

[0009]根据本专利技术，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中：
[0012]X1是CH或N；
[0013]环A是苯基或5元或6元杂芳基；
[0014]R1选自：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基和C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基
‑
；
[0015]每个R2独立地选自：卤代、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；
[0016]每个R3独立地选自：卤代、
‑
CN、
‑
NO2、＝O、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
OR5、
‑
S(O)
x
R5、
‑
NR
a1
R5、
‑
C(O)R5、
‑
OC(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
NR
a1
C(O)R5、
‑
C(O)NR
a1
R5、
‑
NR
a1
C(O)OR5、
‑
OC(O)NR5R
a1
、
‑
NR
a1
SO2R5、
‑
SO2N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1是CH或N；环A是苯基或5元或6元杂芳基；R1选自：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基和C3‑6环烷基
‑
C1‑4烷基
‑
；每个R2独立地选自：卤代、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；每个R3独立地选自：卤代、
‑
CN、
‑
NO2、＝O、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
OR5、
‑
S(O)
x
R5、
‑
NR
a1
R5、
‑
C(O)R5、
‑
OC(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
NR
a1
C(O)R5、
‑
C(O)NR
a1
R5、
‑
NR
a1
C(O)OR5、
‑
OC(O)NR5R
a1
、
‑
NR
a1
SO2R5、
‑
SO2NR
a1
R5和
‑
L2‑
Q2，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代、
‑
CN、
‑
OR
a2
、
‑
S(O)
x
R
a2
和
‑
NR
a2
R
b2
或者附接至环A中的相同或相邻环原子的两个R3基团一起形成C3‑6环烷基或4元至6元杂环螺环或稠环，其中所述C3‑6环烷基或4元至6元杂环螺环或稠环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代、＝O、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R5选自：H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基，其中所述C1‑6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代、
‑
CN、
‑
OR
a3
、
‑
S(O)
x
R
a3
和
‑
NR
a3
R
b3
；L2是键或选自：*
‑
[CR6R7]
a
‑
NR8‑
、*
‑
NR8‑
[CR6R7]
a
‑
、*
‑
[CR6R7]
a
‑
O
‑
、*
‑
O
‑
[CR6R7]
a
‑
、*
‑
C(O)
‑
[CR6R7]
a
‑
、*
‑
[CR6R7]
a
‑
C(O)
‑
、*
‑
S(O)
x
‑
[CR6R7]
a
‑
、*
‑
[CR6R7]
a
‑
S(O)
x
‑
和
‑
[CR6R7]
a
‑
，其中*表示与环A连接的键，R6和R7各自独立地选自：H、卤代、C1‑3烷基和C1‑3卤代烷基，或者附接至同一碳原子的两个R6和R7形成C3‑6环烷基，a是0至4，R8选自：H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；Q2选自：C3‑6环烷基、4元至12元杂环基、C6‑
10
芳基和5元至12元杂芳基，其中所述C3‑6环烷基和4元至12元杂环基任选地被一个或多个R9取代，其中所述C6‑
10
芳基和5元至12元杂芳基任选地被一个或多个R
10
取代；L1是键或选自：O和NH；R4选自：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和
‑
L3‑
Q3，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代、
‑
CN、＝O、
‑
OR
a8
、
‑
S(O)
x
R
a8
和
‑
NR
a8
R
b8
；
L3是键或
‑
[CR
11
R
12
]
b
‑
，R
11
和R
12
各自独立地选自：H、卤代、C1‑3烷基和C1‑3卤代烷基，或者附接至同一碳原子的两个R
11
和R
12
形成C3‑6环烷基，b是1至4，Q3选自：C3‑6环烷基、4元至7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基，其中所述C3‑6环烷基和4元至7元杂环基任选地被一个或多个R
13
取代，其中所述苯基和5元或6元杂芳基任选地被一个或多个R
14
取代；R9和R
13
各自独立地选自：卤代、＝O、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a4
、
‑
S(O)2R
a4
、
‑
NR
a4
R
b4
、
‑
C(O)R
a4
、
‑
OC(O)R
a4
、
‑
C(O)OR
a4
、
‑
NR
a4
C(O)R
b4
、
‑
C(O)NR
a4
R
b4
、
‑
NR
a4
C(O)OR
b4
、
‑
OC(O)NR
a4
R
b4
、
‑
NR
a4
SO2R
b4
和
‑
SO2NR
a4
R
b4
；其中所述C1‑4烷基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：卤代、
‑
CN、
‑
OR
a5
、
‑
NR
a5
R
b5
和
‑
SO2R
a5
；R
10
和R
14
各自独立地选自：卤代、＝O、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
OR
a6
、
‑
S(O)2R
a6
、
‑
NR
a6
R
b6
、
‑
C(O)R
a6
、
‑
OC(O)R
a6
、
‑
C(O)OR
a6
、
‑
NR
a6
C(O)R
b6
、
‑
C(O)NR
a6
R
b6
、
‑
NR
a6
C(O)OR
b6
、
‑
OC(O)NR
a6
R
b6
、
‑
NR
a6
SO2R
b6
和
‑
SO2NR
a6
R
b6
；其中所述C1‑4烷基任选地被1或2个选自以下的取代基取代：卤代、
‑
CN、
‑
OR
a7
、
‑
NR
a7
R
b7
和
‑
SO2R
a7
；R
a1
、R
a2
、R
b2
、R
a3
、R
b3
、R
a4
、R
b4
、R
a5
、R
b5
、R
a6
、R
b6
、R
a7
、R
b7
、R
a8
和R
b8
在每次出现时独立地选自：H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基，或取代基中的任一个
‑
NR
a1
R5、
‑
NR
a2
R
b2
、
‑
NR
a3
R
b3
、
‑
NR
a4
R
b4
、
‑
NR
a5
R
b5
、
‑
NR
a6
R
b6
、
‑
NR
a7
R
b7
或
‑
NR
a8
R
b8
可以形成4元至6元杂环基，其中所述4元至6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代、＝O、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3、4或5；并且x在每次出现时独立地是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中X1是CH。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是H。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中n是0或1，并且R2是卤代。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环A选自：苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中环A任选地被p个R3基团取代。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环A选自：
其中p1选自0、1、2、3和4；p2选自0、1、2和3；并且p3选自0、1和2。7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环A具有以下式：其中每个R
40
和每个R
41

【专利技术属性】
技术研发人员：萨穆埃莱，
申请(专利权)人：加的夫大学学院咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：