细胞保护性化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及细胞保护性化合物及其用途。本发明专利技术涉及细胞保护性、特别是心脏和肾脏保护性有机化合物，优选有机化合物，其抑制G蛋白偶联受体激酶2(GRK2，ADRBK1)导致的底物磷酸化。优选地，有机化合物抑制GRK2介导的丝氨酸/精氨酸丰富的剪接因子1(SRSF1、ASF

【技术实现步骤摘要】
细胞保护性化合物及其用途
[0001]本申请是申请日为2018年1月10日、申请号为201880017149.7、专利技术名称为“细胞保护性化合物及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及细胞保护性、特别是心脏和肾脏保护性有机化合物，优选涉及抑制G蛋白偶联受体激酶2(GRK2，ADRBK1)导致的底物磷酸化的有机化合物。优选地，有机化合物抑制GRK2介导的丝氨酸/精氨酸丰富的剪接因子1(SRSF1、ASF
‑
1、SF2)和/或光传感因子的磷酸化，以用于治疗心脏病、高血压、心脏功能障碍或衰竭和心脏病相关病状，例如心肌细胞坏死、缺血性心脏病和/或缺血性心脏损伤和衰老。此外，本专利技术涉及鉴定GRK2介导的SRSF1和/或光传感因子的磷酸化抑制剂的方法。

技术介绍

[0003]心血管疾病和心力衰竭是最常见的死亡原因，因此迫切需要新的治疗方法。用于心血管疾病的已建立的药理学疗法包括，例如，β
‑
受体阻滞剂、血管紧张素II AT1系统的抑制剂、ACE抑制剂、盐皮质激素受体阻滞剂和组合的脑啡肽酶
‑
AT1受体阻滞剂沙库比曲
‑
缬沙坦。尽管有这些可用的治疗方法，但终末期心力衰竭患者的预后比大多数癌症患者的预后差。
[0004]在心脏病和心力衰竭的实验模型中，G蛋白偶联受体激酶2(GRK2、ADRBK1、βARK)的抑制与心脏保护有关(Hullmann等人，Pharmacol.Res.110，52
‑
64(2016)；Abd Alla等人，J.Biol.Chem.291，2583
‑
2600(2016))，并且GRK2在患有心血管疾病和高血压的患者中上调(Ungerer等人，Circulation 87，454
‑
463(1993)；Gros等人，J.Clin.Invest.99，2087
‑
2093(1997))。
[0005]一种方法使用βARK
‑
C
‑
末端，其通过清除异源三聚体G蛋白的活化βγ亚基来抑制GRK2介导的受体磷酸化(Koch等人，Science 268，1350
‑
1353(1995)；US 7,060,871)。
[0006]然而，βARK
‑
C
‑
末端没有达到临床研究，因为它是194个氨基酸的大蛋白，难以给药并且需要基因治疗方法来达到其细胞内靶标GRK2。此外，βATRK
‑
C
‑
末端还抑制G
‑
βγ亚基的活性，所述亚基在体内具有多种其他相关功能。与该陈述一致，体内βARK
‑
C
‑
末端的心脏保护作用还涉及GRK2抑制非依赖性机制(Volkers M等人，Circ.Res.108，27
‑
39(2011))。
[0007]通过计算机筛选鉴定的与异源三聚体G蛋白的Gβ亚基相互作用的化合物也显示出与βARK
‑
C
‑
末端类似地增加心肌收缩性(WO 2004/101495 A1)。但是这种方法对于GRK2也不是特异性的，并且预期会与βARK
‑
C
‑
末端类似地干扰其他Gβ
‑
γ介导的功能。这些化合物没有被进一步表征，并且也没有达到临床研究。
[0008]另一项科学研究涉及GRKInh，一种GRK2的肽抑制剂(18个氨基酸)，其衍生自β2
‑
肾上腺素能受体的第一个细胞内环(Winstel等人，Biochem.Pharmacol.70，1001
‑
1008(2005))。GRKinh是体内心脏保护性的(Abd Alla等人，J.Biol.Chem.291，2583
‑
2600(2016)；Fu等人，J.Biol.Chem.288，7739
‑
7755(2013))。然而，到目前为止，GRKInh在GRK2上
的结合位点尚未确定，并且GRKInh是一种肽，其难以给药并且需要基因治疗方法来达到其细胞内靶标GRK2。此外，GRKInh是一种免疫原性肽，其可引发针对β2
‑
肾上腺素能受体的自身免疫应答。
[0009]帕罗西汀是GRK2的ATP位点定向的激酶抑制剂(Thal等人，ACS Chem.Biol.7，1830
‑
1839(2012)；Schumacher等人，Sci.Transl.Med.7，277ra31(2015))。帕罗西汀(i)对GRK2无特异性，(ii)对GRK2具有低抑制活性，(iii)具有不同的主要高亲和力靶标，5
‑
羟色胺转运蛋白，和(iv)引起体重增加的事实使帕罗西汀不适用于心脏保护疗法(Uguz等人，Gen Hosp Psychiatry 46
‑
48，37(2015))。
[0010]其他ATP位点定向的GRK2抑制剂，例如，对GRK2具有高亲和力和选择性的Takeda化合物(WO 2007/034846 A1)未在体内进行测试，并且心脏保护性质未知。此外，Waldschmidt等人(J.Med.Chem.59，3793
‑
3807(2016))报道了GRK2抑制剂。然而，所有这些高亲和力GRK2特异性ATP位点定向激酶抑制剂阻断了GRK2的所有功能，并可能具有主要副作用，因为GRK2在体内发挥不可或缺的作用，这是无法补偿的，即GRK2的敲除是致命的(Jaber等人，PNAS USA 93，12974
‑
12979(1996))。此外，未记载Takeda或Waldschmidt化合物的体内作用，并且不知道化合物的脱靶效应以及生物利用度。
[0011]总之，到目前为止，没有新的心脏保护性治疗方法达到临床研究。缺乏合适的靶标、缺乏对于给定靶标的特异性和/或可用抑制剂副作用的发生是主要问题。此外，为许多治疗方法基础的机制，例如，GRK2抑制的心脏保护作用以及其对心脏保护性治疗的实际适用性仍然在现有技术中有争议地讨论。
[0012]基于本专利技术的问题是提供新的和/或改进的细胞保护性，优选心脏和肾脏保护性化合物，该化合物优选用于医学和/或细胞保护，优选心脏和/或肾脏保护性治疗。

技术实现思路

[0013]在第一方面，通过用于医学治疗，优选细胞保护、更优选心脏和/或肾脏保护性治疗的根据式(I)或(II)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物解决了基于本专利技术的问题：
[0014][0015]其中：
[0016]式(I)中(2)、(3)、(4)和(5)位之间以及式(II)中(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)位之间的虚线表示各个位置之间的单键或双键；
[0017]X选自N和C；
[0018]Y本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于心脏和/或肾脏保护性治疗的药物中的用途，其中所述化合物选自：1
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基)
‑4‑
(环丙烷羰基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基
‑
2H
‑
吡咯
‑5‑
酮；1
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
甲基
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(3R)
‑
N
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑5‑
(4
‑
氟苯基)硫代吗啉
‑3‑
甲酰胺；4
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基)嘧啶；(4R)
‑
N3
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑
N4
‑
[[3
‑
(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯烷
‑
3，4
‑
二甲酰胺；1
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑2‑
甲基
‑5‑
苯基
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；1
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑2‑
甲基
‑5‑
(对甲苯基)吡咯
‑3‑
甲酰胺；和1
‑
(1，3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
基甲基)
‑5‑
(4
‑
氯苯基)
‑2‑
甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿布德阿拉，S沃夫，U契特瑞，
申请(专利权)人：瑞士苏黎世联邦理工学院，
类型：发明
国别省市：