碳代青霉烯衍生物的烯丙基酯的脱保护方法技术

本发明专利技术涉及烯丙基酯类和醚类脱保护作用的方法，该方法包括羧酸的烯丙基酯和苯酚的烯丙基醚与吡咯烷或哌啶和催化量的有机溶剂可溶的有配位膦配位体的钯配合物反应，裂解烯丙基并再生成羧酸或苯酚。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于钯催化下。用烯丙氧羰基作为羰酸的保护基这是大家熟悉的，即用烯丙醇酯化羰酸并在起到保护作用后再去掉烯丙基使羰基复原。例如，Ohtani等人在Journal of Organic Chemistry 1984，第49卷5271-5272页上报导，在碳代青霉烯(carbapenems)合成中一个关键步骤是C-3酯的最后脱保护步骤，而且举了一个由于钯(0)的作用使烯丙酯基裂解的例子。Jeffrey在Journal of OrganicChemistry，1982，第47卷587-590页中，美国专利NO.4，314，942中;1984年4月26日公开的英国专利申请GB.2128，187A例21中，都揭示了在催化量的四(三苯膦)-钯(0)和三苯膦存在下应用2-乙基己酸钾，在羰基保护的β-内酰胺衍生物，如青霉素，头孢菌素和碳代青霉烯中烯丙氧羰基的裂解作用。;KUNZ等人在Angew，Chem，Int.Ed.Engl，1984，第23卷，71-72页报导了应用烯丙基去掉不稳定的O-糖肽合成时的羰基保护基。这篇文章报导，在四氢呋喃中氩气氛下并在过量十倍的吗啉作为接受体亲核试剂情况下，通过与约10%摩尔的四(三苯膦)-钯(0)反应裂解烯丙基酯。本专利技术的目的是提供一种烯丙基酯类和酚醚类的脱烯丙基方法，这种方法产生的相应羰酸和苯酚的产率比以前的工艺方法要高。本专利技术的进一步目的是提供一种和以前工艺方法相比，可以在较低温度和较短时间条件下进行的方法，所以，这种方法可以在反应条件下，包括在较高温度和较长时间条件下分解那些有敏感结构的烯丙基酯类。本专利技术通过包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚与吡咯烷或 啶和催化量的有机溶剂可溶的有配位膦，配位体的裂解烯丙基的钯合物反应达到了目的。反应后回收羧酸或苯酚。本专利技术的方法可用于任何羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚的脱烯丙基，例如，烯丙基苯醚，苯甲酸烯丙基酯，肉桂酸烯丙基酯等等。根据本专利技术可以优先脱去保护的烯丙基酯类是β-内酰胺烯丙基酯类，例如青霉素，头孢菌类，和碳代青霉烯，特别是碳代青霉烯生物的烯丙基酯类，该衍生物的特征在于具有如下2-取代的化学式 其中A代表C1-C6直链或支链亚烷基;R1代表任意取代的脂族基，环脂基，环族基-脂肪基，芳基，芳脂基，杂芳基，杂芳脂基，杂环基或杂环基-脂族基，而 代表以环碳原子连接到亚烷基A上的含氮芳香杂环并由取代基R1季铵化。这类衍生物在英国专利申请GB2128 187A中详细叙述过，这里一起提出供参考。优先选用于本专利技术方法的有机溶剂可溶的钯配合物催化剂是四(三苯膦)钯(o)，而最好是在游离的三苯膦存在下应用。每摩尔烯丙基酯或醚最好用0.01到0.1摩尔的催化剂。每摩尔四(三苯膦钯最好用1.5到5摩尔的三苯膦。在反应中每摩尔烯丙基酯或醚最好用1.0到1.5摩尔的吡咯烷或 啶。脱烯丙基反应最好是在惰性溶剂例如二氯甲烷，氯仿，乙醚，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙睛等中进行。而反应最好在温度从-5℃到30℃，时间从10分钟到4小时条件下进行。下面的实例具体说明实施本专利技术的最佳方案。实例1 把三氟甲磺酸甲酯(1.05当量)加到冰冷的悬浮于乙睛中的化合物Ⅰ中，化合物Ⅰ是由英国专利申请GB2128187A实例21步骤F制得。20分钟以后，加入三苯膦(5%摩尔)，四(三苯膦)-钯(o)(2.5%摩尔)和吡咯烷(1.05当量)。迅速发生沉淀并在0℃下搅拌所得浆状物10分钟。加入丙酮后析出粗制固体，用甲醇重结晶得到所需要的产物Ⅱ，产率70%，纯度90-93%。当用2-乙基己酸钾代替例Ⅰ中的吡咯烷时，得不到产物。实例2 在6毫升干燥乙腈中加化合物Ⅲ(0.350克，0.936毫摩尔)所得烯丙基酯溶液在-5℃下冷却并用三氟甲磺酸甲酯(0.111毫升，0.983毫摩尔)处理。15分钟后，加入四(三苯膦)钯(o)(0.027克，2.5%摩尔)和三苯膦(0.027克)溶液，搅拌反应混合物约5分钟后，滴加吡咯烷(0.082毫升，0.983毫摩尔)。固体慢慢地开始从所得的棕色溶液中析出。在0℃下激烈搅拌此混合物约20分钟，然后慢慢加入15毫升冷的(0℃)丙酮并在0℃继续搅拌约20分钟。过滤出悬浮物并用冷的丙酮洗涤残留物，然后真空干燥得到0.345克米色粉末。以少量的PH7的磷酸盐缓冲液(0.05摩尔)溶解这种物质并用短的反相色谱(C18Bondapak)柱分离。用水洗脱和冷冻干燥有关馏份得到0.255克淡黄色固体。这种物质按以前作法，再次用色谱法提纯，给出(冷冻干燥以后)纯的化合物Ⅳ(0.195克，产率60%)为淡黄色固体1Hnmr(D2o)δ8.58，7.83(ABq，J＝6.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，4.32-3.95(m，2H)，4.22(s，2H)，4.17(s，3H)，3.32(dd，J1＝2.6Hz，J2＝6.1Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.74(s，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H);ir(KBr)1757，1590cm-1;uv(磷酸盐缓冲液，PH7.4)296nm(ε7446)。实例3 化合物Ⅴ(0.582克，0.0015摩尔)在15毫升干燥乙腈中的烯丙基酯溶液，在氮气氛下-5℃用三氟甲磺酸甲酯(0.178毫升，1.575毫摩尔)处理。15分钟后，把在1毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)钯(0.035克，2摩尔%)和三苯膦(0.035克)加入，5分钟后加入0.131毫升(1.575毫摩尔)吡咯烷。生成的混合物在0℃搅拌约20分钟，然后加入30毫升冷的(0℃)丙酮。在0℃激烈搅拌该混合物约15分钟，此后过滤收集沉淀物，用冷丙酮洗涤并真空干燥，得到0.520克米色粉末。用乙醚烯释滤液，另外得到0.041克粗产物。合并这些固体并溶解在少量PH7.4的磷酸盐缓冲液(0.05M)中并用于做反相(C18Bondapak)柱，用水然后用2%乙腈-水洗脱，冷冻干燥，得到黄色固体化合物Ⅵ(0.413克，产率76%)1Hnmr(D2O)δ8.55，7.76(ABq，J＝6.3Hz，2H)，7.81(s，1H)，4.4-3.7(m，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s，3H)，3.47-3.14(m，2H)，2.73(s，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝7.3Hz，3H，ir(KBr)1750，1595cm-1;uv(磷酸盐缓冲液，PH7.4)293nm(ε7170)。实例4 把三氟甲磺酸甲酯(3.17毫升，28.05毫摩尔)加到100毫升乙腈与化合物Ⅶ(10.00克，26.7毫摩尔)组成的冰冷的烯丙酯悬浮液中。生成的均匀的黄色溶液在20℃下搅拌。依次加三苯膦(350毫克，1.33毫摩尔)和在20毫升二氯甲烷中的四(三苯膦)钯(770毫克，0.66毫摩尔)，此混合物被搅拌5分钟，然后在5分钟内加入在15毫升乙腈中的吡咯烷(2.4毫升，28.05毫摩尔)溶液。出现结晶并把生成的浆状物在0℃搅拌约10分钟。加入预先冷冻的丙酮(150毫升)，此混合物搅拌15分钟。收集生成的黄色固体，用60毫升丙酮洗两次。干燥后，黄色固体在50毫升冷(0℃)甲醇中研磨约30分钟。过滤生成的米色浆状物，稍加干燥本文档来自技高网...

【技术保护点】
烯丙基酯类和醚类脱保护作用的一种方法，该方法的特征是包括羧酸的烯丙基酯或苯酚的烯丙基醚与吡咯烷或哌啶和催化量的有机溶剂可溶解的具有配位膦配位体的钯配合物反应，裂解烯丙基并生成羧酸或苯酚。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特迪茨尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]