程序性死亡受体1（PD-1）抗体和透明质酸酶变体及其片段的稳定制剂及其使用方法技术

本发明专利技术涉及针对人程序性死亡受体PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】程序性死亡受体1(PD
‑
1)抗体和透明质酸酶变体及其片段的稳定制剂及其使用方法
[0001]序列表
[0002]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且所述序列表特此通过引用以其整体并入。创建于2021年9月17日的所述ASCII副本被命名为25106WOPCT
‑
SEQLIST
‑
21SEP2021.txt，并且大小是32,171字节。


[0003]本专利技术涉及包含结合人程序性死亡受体1(PD
‑
1)的抗体或其抗原结合片段以及透明质酸水解酶及其变体的稳定制剂。还提供了采用本专利技术的制剂治疗各种癌症和慢性感染的方法。

技术介绍

[0004]针对程序性死亡受体1(PD
‑
1)轴的免疫检查点疗法已导致多种人类癌症临床反应的突破性改善(Brahmer等人.,N Engl J Med 2012,366:2455
‑
65；Garon等人.NEngl J Med 2015,372:2018
‑
28；Hamid等人.,N Engl J Med 2013,369:134
‑
44；Robert等人.,Lancet 2014,384:1109
‑
17；Robert等人.,N Engl J Med 2015,372:2521
‑
32；Robert等人.,N Engl J Med 2015,372:320
‑
30；Topalian等人.,N Engl J Med 2012,366:2443
‑
54；Topalian等人.,J Clin Oncol 2014,32:1020
‑
30；Wolchok等人.,N Engl J Med 2013,369:122
‑
33)。T细胞上的PD
‑
1受体与其配体PD
‑
L1和PD
‑
L2在肿瘤和免疫浸润细胞上的相互作用调节T细胞介导的免疫反应，并可能在人类肿瘤的免疫逃逸中发挥作用(Pardoll DM.Nat Rev Cancer 2012,12:252
‑
64)。PD
‑
1与其任一配体的结合导致向T细胞传递抑制性刺激。靶向PD
‑
1轴的免疫疗法包括针对PD
‑
1受体的单克隆抗体(KEYTRUDA
TM
(派姆单抗)，Merck和Co.,Inc.,Kenilworth,NJ和OPDIVO
TM
(纳武单抗)，Bristol
‑
Myers Squibb,Princeton,NJ)以及与PD
‑
L1配体结合的那些(MPDL3280A；TECENTRIQ
TM
(阿特朱单抗)，Genentech,San Francisco,CA)。这两种治疗方法都已证明在多种癌症类型中具有抗肿瘤作用。
[0005]透明质酸酶是降解存在于细胞外基质中的透明质酸的酶。已知人体中有六种类型的透明质酸酶：Hyal、Hyal2、Hyal3、Hyal4、HyalPS1和PH20/SPAM1。PH20/SPAM1(以下简称PH20)表达于精子质膜和顶体膜。
[0006]透明质酸酶水解透明质酸，从而降低细胞外基质中透明质酸的粘度并增加其进入组织(皮肤)的渗透性。皮肤的皮下区域具有约7.0至7.5的中性pH。因此，在各种类型的透明质酸酶中，PH20被广泛使用(Bookbinder等人,2006)。在使用PH20的实例中，PH20通常与皮下注射的抗体治疗剂共同施用(Bookbinder等人,2006)。
[0007]抗体和酶制剂的稳定性很复杂，并受到多种因素的影响，例如共制剂基质中单个酶或抗体的稳定性功能、另外的赋形剂存在的影响以及抗体和酶的特异性相互作用。通常，与酶一起配制的高浓度抗体可能有助于产品的不希望的其它性质，例如，由于粘度增加和高于生理渗透压和聚集增加而导致的低注射性。因此，需要用于皮下施用的抗PD
‑
1抗体和
PH20或PH20变体的稳定制剂。这种稳定的制剂将优选地在用于自我施用的药物储存的典型条件下(即在注射器、容器或其他装置中的冰箱温度下)表现出数月至数年的稳定性，导致相应药物产品的长保存期。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种制剂，其包含：
[0009]a)约20mg/mL至约200mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.0009
‑
0.050mg/ml的PH20变体或其片段；c)缓冲剂；d)非还原性二糖；e)非离子表面活性剂；和，任选地f)抗氧化剂。
[0010]在一个实施方案中，该制剂包含：
[0011]a)约20mg/mL至约200mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；
[0012]b)约0.0009
‑
0.050mg/ml的PH20变体或其片段；
[0013]c)约5mM至约20mM缓冲剂；
[0014]d)约3％至约10％重量/体积(w/v)的选自蔗糖和海藻糖的非还原性二糖；
[0015]e)约0.005％至约0.10％的非离子表面活性剂；以及，任选地
[0016]f)约1mM至约30mM抗氧化剂。
[0017]令人惊奇的是，在25℃储存1或3个月后；在5℃下6个月后和在25℃下不锈钢应激下3个月后；以及在轻度应激下，与相同制剂中单独的相应PH20变体或其片段相比，本专利技术制剂的某些实施方案具有增加的PH20变体或其片段的透明质酸酶活性。本专利技术可以是液体制剂或从冻干制剂重构的液体制剂。
[0018]在本专利技术的具体实施方案中，抗PD
‑
1抗体是派姆单抗或派姆单抗的抗原结合片段。在本专利技术的具体实施方案中，PH20变体或片段为SEQ ID NO:23的氨基酸序列所示的PH20变体片段2。
[0019]本文还提供了在有此需要的人患者中治疗癌症的方法和治疗慢性感染的方法，其包括：向该患者施用有效量的本专利技术的制剂。
附图说明
[0020]图1.具有AK03(仅100mg/ml的派姆单抗)和AK10
‑
AK15(不同浓度的派姆单抗和PH20变体片段2)的制剂在5和25℃时的温度依赖性粘度谱。
[0021]图2.分别在初始、1个月、3个月和6个月在5、25和40℃下通过制剂AK03(仅100mg/ml的派姆单抗)和AK10
‑
AK15(不同浓度的派姆单抗和PH20变体片段2)的UP
‑
SEC测量的％高分子量物质(HMWS)。
[0022]图3.分别在初始、1个月、3个月和6个月在5、25和40℃下通过制剂AK03(仅100mg/ml本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制剂，其包含：a)约20mg/mL至约200mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.0009
‑
0.050mg/ml的PH20变体或其片段；c)约5mM至约20mM缓冲剂；d)约3％至约10％重量/体积(w/v)的选自蔗糖和海藻糖的非还原性二糖；e)约0.005％至约0.10％(w/v)非离子表面活性剂；以及，任选地f)约1mM至约30mM抗氧化剂。2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有约5.2和约5.8之间的pH。3.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有约5.0和约6.0之间的pH。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂。5.权利要求1
‑
3中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂，其以约8mM至约12mM的浓度存在。6.权利要求1
‑
5中任一项所述的制剂，其中蔗糖或海藻糖为约6％至约8％重量/体积(w/v)。7.权利要求1
‑
5中任一项所述的制剂，其中所述非还原性二糖是蔗糖，其以约7％w/v存在。8.权利要求1
‑
7中任一项所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨酯80、60、40或20。9.权利要求8所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂以大约0.005
‑
0.02％w/v存在。10.权利要求9所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂以大约0.02％w/v存在。11.权利要求1
‑
10中任一项所述的制剂，其中所述抗氧化剂是L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。12.权利要求1
‑
10中任一项所述的制剂，其中所述抗氧化剂是L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐，其以约5mM至约20mM的浓度存在。13.权利要求1
‑
12中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约100mg/mL至约185mg/mL。14.权利要求1
‑
12中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约50mg/mL至约175mg/mL。15.权利要求1
‑
12中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约75mg/mL至约175mg/mL。16.权利要求1
‑
12中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约50、75、150、165或185mg/mL。17.权利要求1
‑
12中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL。18.权利要求1
‑
12中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约165mg/mL。19.权利要求1
‑
18中任一项所述的制剂，其中所述PH20变体或其片段的浓度为约0.006mg/mL或1000U/ml。20.权利要求1
‑
18中任一项所述的制剂，其中所述PH20变体或其片段的浓度为约
0.009mg/mL或1500U/ml。21.权利要求1
‑
18中任一项所述的制剂，其中所述PH20变体或其片段的浓度为约0.012mg/mL或2000U/ml。22.权利要求1
‑
18中任一项所述的制剂，其中所述PH20变体或其片段的浓度为约750、1000、1500、3000、5000或6000U/mL。23.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约100mg/mL至约185mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.006
–
0.04mg/ml的PH20变体或其片段；c)约5mM至约20mM组氨酸缓冲剂；d)约6％至约8％w/v蔗糖；e)约0.01％至约0.04％w/v聚山梨酯80；和任选地，f)约5mM至约20mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。24.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约100mg/mL至约165mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.006
–
0.030mg/ml的PH20变体或其片段；c)约5mM至约20mM组氨酸缓冲剂；d)约6％至约8％w/v蔗糖；e)约0.01％至约0.04％w/v聚山梨酯80；和任选地，f)约5mM至约20mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐。25.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约100至约165mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.006
‑
0.030mg/ml的PH20变体或其片段；c)约10mM组氨酸缓冲剂；d)任选地，约10mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐；e)约7％w/v蔗糖；以及f)约0.02％w/v聚山梨酯80。26.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约130mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.006mg/ml或1000U/ml的PH20变体或其片段；c)约10mM组氨酸缓冲剂；d)任选地，约10mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐；e)约7％w/v蔗糖；以及f)约0.02％w/v聚山梨酯80。27.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约130mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.009mg/ml或1500U/ml的PH20变体或其片段；c)约10mM组氨酸缓冲剂；d)任选地，约10mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐；e)约7％w/v蔗糖；以及
f)约0.02％w/v聚山梨酯80。28.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约130mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约2000U/ml或0.012mg/ml的PH20变体或其片段；c)约10mM组氨酸缓冲剂；d)任选地，约10mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐；e)约7％w/v蔗糖；以及f)约0.02％w/v聚山梨酯80。29.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约165mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.006mg/ml或1000U/ml的PH20变体或其片段；c)约10mM组氨酸缓冲剂；d)任选地，约10mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐；e)约7％w/v蔗糖；以及f)约0.02％w/v聚山梨酯80。30.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约165mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约0.009mg/ml或1500U/ml的PH20变体或其片段；c)约10mM组氨酸缓冲剂；d)任选地，约10mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐；e)约7％w/v蔗糖；以及f)约0.02％w/v聚山梨酯80。31.权利要求1所述的制剂，其包含：a)约165mg/mL的抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段；b)约2000U/ml或0.012mg/ml的PH20变体或其片段；c)约10mM组氨酸缓冲剂；d)任选地，约10mM L
‑
甲硫氨酸或其药学上可接受的盐；e)约7％w/v蔗糖；以及f)约0.02％w/v聚山梨酯80。32.权利要求23
‑
31中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约50mg/mL至约175mg/mL。33.权利要求23
‑
31中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约75mg/mL至约175mg/mL。34.权利要求23
‑
31中任一项所述的制剂，其中所述抗人PD
‑
1抗体或其抗原结合片段的浓度为约50、75、150、165或185mg/mL。35.权利要求1
‑
34中任一项所述的制剂，其为液体。36.权利要求1
‑
34中任一项所述的制剂，其为来自冻干制剂的重构溶液。37.权利要求1
‑
36中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含在玻璃小瓶或注射装置中。38.权利要求1
‑
37中任一项所述的制剂，其中所述制剂用于皮下施用。
39.权利要求38所述的制剂，其中所述制剂的粘度在5℃下在7
‑
90cP的范围内。40.权利要求38所述的制剂，其中所述制剂的粘度在5℃下在7
‑
30cP的范围内。41.权利要求38所述的制剂，其中所述制剂的粘度在20℃下在7
‑
50cP的范围内。42.权利要求38所述的制剂，其中所述制剂的粘度在20℃下在7
‑
20cP的范围内。43.权利要求1
‑
42中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：默沙东有限责任公司，
类型：发明
国别省市：