咪唑并[4,5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了下式所示一系列具有高水溶度的２，３－二氢－２－氧－１Ｈ－咪唑（４，５－ｂ）喹啉基氧烷酰胺，这类化合物是ｃＡＭＰ磷酸二酯酶抑制剂，特别可用作血小板凝聚抑制剂和／或强心剂。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药物和生物学性质的杂环含碳化合物、它们的制备方法和应用。具体地讲，本专利技术涉及一系列新的2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉氧烷酰胺，其中，碱性氮原子并入酰胺基团。这类烷酰胺衍生物是磷酸二酯酶抑制剂、血小板抗凝剂和强心剂。Kozak等人在Bull.Intern.Acad.Polanaise，1930A，432-438(Chem.Abs.25，5400)中介绍了式(1)杂环“2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉”，也可以称之为“1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮”。 已有人制得了具有环AMP磷酸二酯酶抑制剂作用的式(1)衍生物，并研究了它们对血小板的抑制作用和强心作用。例如Meanwell等人在美国专利4，775，674中介绍了一系列式(2)2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉基醚衍生物 式中R1是氢、低级烷基、苄基;R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;Alk是亚烷基;Y是羟基及其链烷酸或芳烷酸酯、氧酮、二烷基氨基、羧酸和酯、羧酰胺、烷氧基、乙醇胺及其环氨甲酸酯、四唑基、以及任意取代的苯基磺酰基。Meanwell等人在美国专利4，701，459中介绍了另一系列包括式(3)衍生物的2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉化合物 式中R1是氢、低级烷基;R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素;R3是氢、低级烷基;R4是氢、低级烷基、链烷酰基、苯基烷基酰基，其中，苯基可被卤素、低级烷基、低级烷氧基任意地取代，R3和R4连接在一起形成吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，后三个杂环基可任意地被-CO2R5或下式基团取代 式中R5是氢或低级烷基，R6是氢、低级烷基、环烷基;4-R7-哌嗪基，式中R7是-CO2R8，其中R8是低级烷基、由多至2个卤素、低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基;含有7至10个碳原子的苯基烷基酰基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地由多至2个卤素、低级烷基、低级烷氧基取代。Meanwell等人在美国专利4，668，686中介绍了另一系列包括式(4)衍生物的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮 式中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基;R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;R4是氢或低级烷基。具有抑制磷酸二酯酶和抗血小板凝聚活性的另一类杂环化合物包括式(5)四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮 例如Beverung，Jr.等人在美国专利3，932，407中公开了一系列可用作抗血小板凝聚和/或降压和/或支气管扩张剂的四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮类化合物。氯咪喹酮(6)是Beverung.Jr，等人报道的一系列化合物中的一个特别优选的化合物，人们对该化合物作了广泛的研究，例如，参见J.S.Fleming等人，New Drugs AnnualCardiovascular Drugs，Raven Press，page277-294，New York(1983)。 Chodnekar等人在美国专利4，256，748中介绍了一系列作为血小板凝聚抑制剂和具有强心作用的式(7)四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮类化合物。 Chodneker报道的化合物具有代表性的是RO15-2041(R4＝CH3、R3＝H、R2＝6-CH3、R1＝7-Br)和RO13-6438(R4＝CH3、R3＝H、R2＝6-CH3、R1＝H)。Jones等人在美国专利4，490，371中介绍了另一类用作抗血栓剂的环AMP磷酸二酯酶抑制剂-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮衍生物，在这些化合物中公开了式(8)酰胺，在先有技术中称之为RS82856。 Jones等人在欧洲专利申请153152中进一步介绍了用作抗血栓剂的环AMP磷酸二酯酶抑制剂-式(9)四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮类化合物。 前述专利的化合物在水、酸性或碱性介质及普通有机溶剂中呈现出有限的溶解度。例如，式(2)化合物“1-〔4-〔(2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基哌嗪”在每毫升水或2.0N HCl中的溶解度低于0.01毫克。就其最宽的范围而言，本专利技术涉及一系列新的2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉衍生物，这类衍生物含有7-氧代链烷酰胺侧链，其中，该酰胺基团除含有酰胺氮外，还含有碱性氮原子。与式(2)喹啉醚衍生物相比，这些化合物具有更高的水溶解度。式(Ⅰ)描述了本专利技术化合物和本文所采用的环编号系统 在上述结构式中n是3至5;R1是1至4个碳原子的烷基;R2是氢;R3是1-哌啶基乙基、1-苄基哌啶-4-基、4-(1-哌啶基)哌啶、(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基(其中烷基含1至4个碳原子)、3-喹宁基;R2与R3和与它们相连的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是1至7个碳原子的烷基、3至7个碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃甲基、噻吩甲基、环烷基-(CH2)m(其中除环烷基是7碳时m等于0外，m是0或1，而环烷基含5至7个碳原子)、苄基、4-氟苄基、3-三氟甲基苄基、4-烷氧基苄基(其中，烷氧基含1至4个碳原子)。本专利技术的另一实例涉及由式Ⅰ化合物与至少一种药物上可以接受的赋形剂配伍而成的药物上可以接受的组合物。本专利技术还涉及在哺乳动物体内抑制磷酸二酯酶和血小板凝聚的方法，该方法包括根据治疗的要求给哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐。另外，本专利技术还涉及增加心脏收缩力的方法，该方法包括根据治疗要求给哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐。本专利技术化合物包括下述式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐 式中n是3至5;R1是含1至4个碳原子的烷基;R2是氢;R3是1-哌啶基乙基、1-苄基哌啶-4-基、4-(1-哌啶基)哌啶、(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基(其中的烷基含有1至4个碳原子)、3-喹宁基;R2与R3和连接于它们的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含1至7个碳原子的烷基、含有3至7个碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃甲基、噻吩甲基、环烷基-(CH2)m(其中，除环烷基含有7个碳原子时m为0外，m是0或1而环烷基含有5至7个碳原子)、苄基、4-氟苄基、3-三氟甲基苄基、4-烷氧基苄基(其中的烷氧基含有1至4个碳原子)。可以理解，本文所采用的对式Ⅰ化合物的限定可进一步解释如下术语“烷基”意指含有指定数目碳原子的支链或非支链饱和烃链。例如，当烷基是含有1至4个碳原子的烷基时，它包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。术语“1至4碳原子的烷基”和“低级烷基”可交替使用，惯用符号可特指某些基团，即，Me＝CH3、Et＝C2H5等。术语“烷氧基”指含有指定数目碳原子的醚，例如，1至4碳原子的烷氧基意指甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和叔丁氧基。按照本专利技术，通过下述方法可以制得式Ⅰ特征的化合物及其药物上可以接受的酸成盐，该方法包括(a)将式Ⅱ羧酸与式Ⅲ胺偶合 式中R1是低级烷基，n是3至5， 式中R2是氢;R3是1-哌啶基乙基、1-苄基哌啶-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ｉ化合物及其药学上可接受盐的方法，式Ｉ为：＊＊＊（Ｉ）式中ｎ是３至５；Ｒ↓［１］是１至４个碳原子的烷基；Ｒ↓［２］是氢；Ｒ↓［３］是１－哌啶基乙基，１－苄基哌啶－４－基，４－（１－哌啶基）哌啶，（１－烷基－２－吡咯 烷基）烷基，其中烷基含１至４个碳原子，３－喹宁环基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它相连的氮原子一起形成４－Ｒ↓［４］－哌嗪－１－基，其中Ｒ↓［４］是含１至７个碳原子的烷基，３至７个碳原子的烷氧乙基，吡啶基，嘧啶基，四氢吡喃基甲基，噻吩基甲基 ，环烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，式中ｍ是０或１，环烷基是５至７个碳原子（当环烷基是７个碳原子时ｍ是０），苄基，４－氟苄基，３－三氟甲基苄基，４－烷氧基苄基，其中烷氧基含１至４个碳原子；该方法包括（ａ）将式Ⅱ的羧酸与式Ⅲ的胺偶合， 式Ⅱ为＊＊＊（ＩＩ）式中Ｒ↓［１］是低级烷基，ｎ是３至５；式Ⅲ为＊＊＊（ＩＩＩ）式中Ｒ↓［２］是氢；Ｒ↓［３］是１－哌啶基乙基，１－苄基哌啶－４－基，４－（１－哌啶基）哌啶，（１－烷基－２－吡咯烷基）烷基，其中烷基含１至 ４个碳原子，３－喹宁环基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们相连的氮原子共同形成４－Ｒ↓［４］－哌嗪－１－基，其中Ｒ↓［４］是含１至７个碳原子的烷基，含３至７个碳原子的烷氧乙基，吡啶基，嘧啶基，四氢吡喃甲基，噻吩基甲基，环烷基－（ＣＨ↓［２］ ）↓［ｍ］，其中除环烷基含７个碳原子时ｍ为０外，ｍ是０或１，环烷基含５至７个碳原子，苄基，４－氟苄基，３－三氟甲基苄基，４－烷氧基苄基，其中烷氧基是１至４个碳原子；（ｂ）必要时，将式Ｉ化合物的游离碱转变成药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯米恩韦尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]