诱导周围血管的血管舒张制造技术

本发明专利技术涉及组合物和它的使用方法，包含用于诱导周围血管舒张的多酚如黄烷醇、原花青素、它们的衍生物和其差向异构体，例如用于治疗或预防周围血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
(0002) 本专利技术涉及组合物和它的使用方法，包含用于诱导周围血 管舒张的多酚如黄烷醇、原花青素和其衍生物，例如用于治疗或预防 周围血管疾病。
技术介绍
(0003) 血管舒张是由血管的肌肉壁的放松产生的血管的舒张。血 管^f张可以减轻心血管系统的疾病和紊乱，例如高血压。高血压是心 血管疾病的主要原因，包括中风、心脏病发作、心力衰竭、不规则的 心搏和肾衰竭。高血压是当血液在身体中循环时血管内的血压高于正 常值的一种状态。当收縮压超过150mmHg或舒张压超过90mmHg持 续一段时间,对身体产生损害。例如，过度的收缩压可以使血管破裂。 当上述破裂在脑内部发生时，形成中风。高血压也能引起血管加厚和 变窄，这可以引起动脉粥样硬化。升高的血压还可以迫4吏心月几膨大， 因为当血液被排出时，它得更困难地工作以克服升高的静止(心脏舒张) 压力。该膨大最后可以产生不规则的心跳或心力衰竭。(0004) 血压的调节是一种复杂的活动，其中， 一种已知的机理涉 及到基本Ca+2/4丐调蛋白依赖形式(the constitutive Ca2+/calmodulin dependent form)的一氧化氮合成酶(NOS)所产生的一氧化氮(NO)。 NO 在血管中引起肌肉放松(舒张)，这降低了血压。当没有产生正常水平 的NO时，或是因为生产被抑制剂阻滞或是处于病理状态，如动脉粥 样硬化，血管的肌肉没有放松至适当程度。产生的血管收缩可能使局 部的血压升高并且可响应某种形式的高血压。(0005) 影响周围和/或小血管的周围血管疾病及其他状况还可以 受益于血管舒张。由SMC围绕的全部血管可以相应NO变化而舒张。然而， 一般说来，大血管对NO反应强烈。当进入小动脉时，血管更紧密地与组织床连接，影响这些血管，以便不仅响应由内皮细月包产生增加的NO生产来舒张，而且还响应其它血管舒张剂一如腺苷和前列 腺素12等化合物(这些化合物直接作用在SMC上以诱导与NO无关 的放松)的水平的局部变化。此外，当内皮受损或太受连累以至于没有 充足的NO来充分地放松血管系统时，需要使用其它血管舒张剂。申 请人已经发现可以使用本文描述的化合物用于可以受益于与NO无关 的血管舒张的应用。
技术实现思路
(0006) 本专利技术涉及诱导与NO无关的血管舒张并且治疗/预防有 关疾病和状况的组合物、产品和方法。(0007) —方面，本专利技术涉及一种组合物，如药物、食品、食品添 加剂或膳食增补剂(dietary supplement),其包括本专利技术的化合物如黄烷 醇、原花青素或它们的衍生物或其差向异构体。所述组合物可任选地 包含另外的血管舒张治疗剂，或可以与另外的治疗剂相结合给药。用 于改善周围和/或小血管的血管舒张和/或用于治疗/预防本文所述的疾 病和状况的、包含上述组合物以及标签和/或使用说明书的包装产品也 在本专利技术范围内。(0008) 在另一方面，本专利技术涉及通过对哺乳动物如人或兽医动物 (veterinary animal)给药有效量的黄烷醇、原花青素或其衍生物、或其 差向异构体来治疗与周围血管循环和/或小血管有关的状况或疾病的方法。详细i兌明(0009) 在本申请中引用的全部专利、专利申请和参考文献引入本 文作为参考。如果有任何不一致性，以本申请为准。(0010) 本专利技术涉及包含黄烷醇、原花青素、它们的书于生物、或它 们的差向异构体的组合物。如本文中使用的，术语"黄烷醇"指单体， 和术语"原花青素"指低聚物。(0011) 本专利技术涉及一种组合物，其包含有效量的具有以下通式An 的化合物、或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)<formula>formula see original document page 8</formula>其中n是1-18的整数；R具有a或卩立体化学构型(stereochemistry); 当n二2-18时，X具有a或卩立体化学构型； R是0H、 O-糖或者O-没食子酸(O-gallate);C-4、 C-6和C-8的耳又代基分别是X、 Z和Y,和单体单元的4建合 出现在C-4、 C-6或C-8处；当任何C-4、 C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，各个X、 Y 或Z是氢或者糖；和该糖任选地用酚部分在任何位置取代，例如通过酯4建。(0012) 所述可以选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿糖。所 述糖优选地是单糖或二糖。酚部分选自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿 魏酸、没食子酸、羟基苯曱酸和芥子酸。本公开内容适用于本文描述 的任何通式An。(0013) 当n是2和更大(例如2-18)时，本文所描述的任何通式An 的单体单元可以是通过4—6和4—8 4建来4建合。本文所描述的任何通 式A。的化合物的实例是具有整数n等于2-18; 3-18; 2-12; 3-12; 2-5; 3-5; 4-12; 5-12; 4-10;或5-10的那些。因此在以上通式范围内， 原花青素可以是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物、六聚物、七聚物、 八聚物、九聚物和十聚物。在一些实施方案中，n等于2，即通式An 的化合物是二聚物。本公开内容可用于本文描述的任何通式An。(0014) 在某些实施方案中，在本文描述的通式An中的任一化合 物的至少一个单体单元是(-)-表儿茶素、(+)-儿茶素或它们的衍生物的差向异构体并且具有以下通式:QHOH X取代基R、 X、 Y和Z是如上所述的。因此，例如包括至少一个(+)-表儿茶素和/或至少一个(-)-儿茶素和/或它们的衍生物(例如没食子酸 衍生物)的原花青素(n是2和更大)在本专利技术范围之内。(0015) 当n在任何本文描述的通式An的化合物中是一(l)时，本 专利技术的化合物可以是(-)-表儿茶素、(+)-儿茶素、或它们的差向异构 体。(0016) 如本领域已知，差向异构体是在两个或多个四面体立体 (stereogenic)中心中的^U又一个位置(例如在两个或多个不对称石友原子 中的一个位置)具有相反构型的非对映异构物。关于本文描述化合物的 类型,差向异构体在不对称碳中心C-2和C-3中的一个位置具有反转 (inversion)的立体化学构型。(0017) 如本文中使用的，术语差向异构体适用于在C-2环碳原子 具有反转的化合物，这样使得在C-2碳原子的立体化学构型是p。自 然存在的黄烷醇和原花青素一般地在C-2碳原子具有a立体化学构 型。(0018) 本文描述的通式An的任一化合物的衍生物的例子包括 酯、氧化产物和葡糖醛酸化(glucouronidated)产物。可以制备氧化产 物，例如美国专利5,554,645所公开的，其相关部分引入本文作为参 考。酯、例如没食子酸的酯，可以通过使用已知的酯化反应进行制备。 葡糖搭酸化(glucuronidated)产物可以如Yu等的"A novel and effective procedure for the preparation of glucuronides" Organic Letters, 2 (16)(2000) 2539-41 ， 和 Spencer 等的"Contrasting influences of glucuronidation and O-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗周围血管疾病的方法，包括对需要其的人或兽医动物给药有效量的具有通式Ａ↓［ｎ］的化合物或它的药用可接受的盐或衍生物（包括氧化产物）：　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　ｎ是１－１８的整数；　　　　Ｒ具有α或β立体化学构型；　　　　当ｎ＝２－１８时，Ｘ具有α或β立体化学构型；　　　　Ｒ是ＯＨ、Ｏ－糖或者Ｏ－没食子酸；　　　　Ｃ－４、Ｃ－６和Ｃ－８的取代基分别是Ｘ、Ｚ和Ｙ，和单体单元的键合出现在Ｃ－４、Ｃ－６或Ｃ－８处；　　　　当任何Ｃ－４、Ｃ－６或Ｃ－８没有键合到另一单体单元时，各个Ｘ、Ｙ或Ｚ是氢或糖；和　　　　该糖任选地用酚部分取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CL奎克乌里贝，HH施米茨，MA克尔姆，JF小哈默斯通，
申请(专利权)人：马尔斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]