新的杂环化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及分子式（Ⅰ）的杂环化合物：＆和它的药理学可接受的盐，它们具有对血小板活化因子（ＰＡＦ）的拮抗活性，如说明书中所描述。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作为药用化合物，具体的是用作血小板活性因子(PAF)拮抗剂的新型的杂环化合物和它们的盐。PAF是一种从人和其它动物细胞中释放的化学物质，它是由下列分子式所表示的磷酸胆碱的乙酰甘油醚。 其中k是整数15或17。PAF是有生理活性的并会引起导气管平滑肌收缩、使血管渗透增加、血小板凝聚和血压降低等。人们认为PAF是一种诱发哮喘、炎症、血栓形成、休克、肾炎和其它症状的因子。因此，能够对抗PAF的生理活性的物质的研究正在进行，且至今已报导了几种抗PAF剂(例如，U.S.专利4，734，280、EP-A-115979、EP-A-178261、EP-A-144804、EP-A-142801、EP-A-176927、EP-A-252823和EP-A-253711)。本专利技术者发现新的杂环化合物(包括它们的盐)的化学结构不同于已知的抗PAF剂，它们具有潜在的抗PAF活性，以这个发现为基础，他们现在已完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供这类新的杂环化合物和它们的盐。本专利技术提供了如下所示通式(Ⅰ)的杂环化合物和它们的盐。 在上述分子式(Ⅰ)中，在上式中所采用的取代基分别定义如下l代表整数0或1;m代表整数0、1或2;n代表整数1或2，l和n的总和为1或2;R1代表氢原子、低级烷基、分子式 的基团(A是氧原子或硫原子)或分子式为-SO2R4的基团;R2代表氢原子或低级烷基;R3代表氢原子或低级烷基;R4代表被取代的或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为 的基团、环烷基或分子式为 的基团;在被取代的芳基中的取代基或取代基中的一个是分子式为-O-R3的基团、硝基、卤原子、氰基、三卤代低级烷基、分子式为 的基团(B是O或N-OH)、分子式为 的氨基、分子式为 的基团、低级烷基或芳烷基;R5和R6可以相同或不同，它们各自代表卤素原子、低级烷基、芳烷基或芳基，或R5和R6与邻近的氮原子一起，结合形成哌啶环、吗啉环或哌嗪环，它们在4位上可由低级烷基或芳烷基任意地取代;R7代表氢原子、低级烷基、芳烷基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子或酰基的取代基的芳基;R8代表芳烷基、具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、分子式为 的基团，羟基或低级烷氧基;R9和R10可以相同或不同，它们中的一个是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为 的基团或分子式为 的基团;和R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基或R11和R12与邻近的氮原子一起，结合而形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环，它们的4位可由低级烷基或芳烷基任意地取代;本专利技术还涉及它们在药物学上可接受的盐。本专利技术的化合物如下更详细地描述。在对用于上述分子式或此后将出现的分子式中的取代基的定义中，除另外指明外，术语“低级”意指含有1-6个碳原子的包括直链或支链的碳链在内的相应的基团。因此，“低级烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。在对这里所出现的取代基的命名中，除另外指明外，术语“芳基”包括在其命名范围内的碳环或杂环芳基，它们可被各别选自由卤素原子、低级烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、芳烷基羰基、芳基羰基、氰基、硝基、氨基和一或二低级烷基氨基组成的基团的一至三个取代基任意地取代。碳环芳基的典型实例是戊基、萘基、蒽基和菲基。杂环芳基可以是例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和喹唑啉基。“芳烷基”是通过用上述“芳基”取代上述的“低级烷基”的任何氢原子而衍生的基团。因此，当芳基是以苯基或萘基作为例子时，芳烷基包括苄基、乙氧苯基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-苯丙基、1-甲基-2-苯乙基、4-苯丁基、3-苯丁基、2-苯丁基、1-苯丁基、2-甲基-3-苯丙基、2-甲基-2-苯丙基、2-甲基-1-苯丙基、1-甲基-3-苯丙基、1-甲基-2-苯丙基、1-甲基-1-苯丙基、1-乙基-2-苯乙基、1，1-二甲基-2-苯乙基、5-苯戊基、4-苯戊基、3-苯戊基、2-苯戊基、1-苯戊基、3-甲基-4-苯丁基、3-甲基-3-苯丁基、3-甲基-2-苯丁基、3-甲基-1-苯丁基、6-苯己基、5-苯己基、4-苯己基、3-苯己基、2-苯己基、1-苯己基、4-甲基-5-苯戊基、4-甲基-4-苯戊基、4-甲基-3-苯戊基、4-甲基-2-苯戊基、4-甲基-1-苯戊基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-乙基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基-3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基-1-(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯甲基和三苯甲基。这里所用的术语“芳氧基”包括在其意义内的碳环和杂环芳氧基。典型的碳环芳氧基是苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等，而典型的杂环芳氧基是吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹唑啉氧基等。“芳烷氧基”意指由上述“芳基”取代上述“低级烷氧基”中的一个任意的氢原子而得到的基团，更具体地说，包括下列实例，其中“芳基”仅指苯基苄氧基、苯乙氧基、1-苯乙氧基、3-苯丙氧基、2-苯丙氧基、1-苯丙氧基、1-甲基-2-苯乙氧基、4-苯丁氧基、3-苯丁氧基、2-苯丁氧基、1-苯丁氧基、2-甲基-3-苯丙氧基、2-甲基-2-苯丙氧基、2-甲基-1-苯丙氧基、1-甲基-3-苯丙氧基、1-甲基-2-苯丙氧基、1-甲基-1-苯丙氧基、1-乙基-2-苯乙氧基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杂环化合物和其药理学可接受的盐，其特征在于它具有下列分子式（Ⅰ）：＊＊＊其中：ｌ代表０或１；ｍ代表０．１或２；ｎ代表１或２，且ｌ和ｎ的总和为１或２；Ｒ↑［１］代表氢原子、低级烷基、分子式为＊＊＊的基团，其中Ａ是氧 原子或硫原子或分子式为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］的基团；Ｒ↓［２］代表氢原子或低级烷基；Ｒ↓［３］代表氢原子或低级烷基；Ｒ↓［４］代表具有选自下列基团的一个或多个取代基：分子式为－Ｏ－Ｒ↑［７］的基团、硝基、卤素原子、氰基、三卤代 低级烷基、分子式为＊＊＊的基团（其中Ｂ是Ｏ或Ｎ－ＯＨ）、分子式为＊＊＊、分子式为＊＊＊的基团、低级烷基和芳烷基的被取代或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为＊＊＊的基团，环烷基或分子式为＊＊＊的基团；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以相同和不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基、或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与邻近的氮原子相结合而形成哌啶环、吗啉环或在呱嗪环的４位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环；Ｒ↑［７］代表氢原子、低级烷基、芳烷 基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、或酰基；Ｒ↑［８］代表芳烷基，具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基；分子式为＊＊的基团，羟基或低级烷氧基；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］可以相同或不同，其中 之一是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羧基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为＊＊＊的基团或分子式为＊＊＊的基团；和Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基、或 Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］与邻近的氮原子相结合形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环的４位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：间濑年康，长冈均，近藤裕，富冈健一，山田利光，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]