一种基于调控溶酶体功能靶向TGF-β信号通路的Pt(Ⅳ)-萘内酰胺配合物及应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种基于调控溶酶体功能靶向TGF

【技术实现步骤摘要】
一种基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β
信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物及应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物及应用。

技术介绍

[0002]三阴性乳腺癌(TNBC，triple
‑
negative breast cancer)作为乳腺癌的一种特殊亚型，是目前乳腺癌疾病中最难治疗的一种临床类型，具有恶性程度高、高死亡率、高复发率和高转移率的特点。在临床治疗中，抗肿瘤转移活性差及免疫抑制是化疗药物联合免疫疗法治疗三阴性乳腺癌(TNBC)及癌症干细胞(CSCs，Cancer stem cells)面临的主要难题之一。
[0003]临床上常用的抗癌药物中，二价铂类药物普遍存在毒副作用大，容易产生耐药性等问题。而四价铂的轴向位置易于修饰且生物利用度高，为了克服传统二价铂类药物的缺陷，四价铂前药的修饰与改造始终是铂类药物的研究热点。
[0004]基于此，本专利技术通过把二价顺铂或二价奥沙利铂氧化成稳定性更高的四价铂之后，一端引入棕榈酸酯，改善其脂溶性，另一端引入同样具有抗肿瘤活性的萘内酰胺配体，以使四价铂在体内被还原性物质还原成二价铂以后，也能释放出同样具有抗肿瘤活性的萘内酰胺配体，并且由于萘内酰胺本身是一个平面三元环结构，具有一定的荧光，这样也更加有利于对其内在抗肿瘤机制进行研究。

技术实现思路

>[0005]基于现有技术中存在的不足，本专利技术目的在于提出一种基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物及应用，通过引入棕榈酸酯和具有抗肿瘤活性的萘内酰胺配体，从而得到一系列Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物，并对其抗肿瘤活性进行了探究。
[0006]为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：
[0007]一种基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物，其结构通式如式I所示：
[0008][0009]具体的，式中L1、L2分别为下述官能团中的一种，且两基团L1、L2相同或者不同：
[0010][0011]具体的，所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物中，母核为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP中的任一种，优选为顺铂或奥沙利铂：
[0012][0013]具体的，所述基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物为下述结构的化合物：
[0014][0015]进一步的，R
’
为R1为H或NH2，n＝2、3、4、5；具体的，R
’
为为中的任一种。
[0016]进一步优选的，所述基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物为下述结构的化合物：
[0017][0018][0019]具体的，所述基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物的制备方法，包括如下步骤：
[0020]1)将化合物K1或K2与丁二酸酐室温下反应使四价铂轴向位置生成一个羧基，得到化合物72或74；
[0021]2)将化合物72或74与中间体化合物在氮气保护下于室温(20
‑
25℃)进行缩合反应，反应时间为12
‑
24h，反应后过柱分离，浓缩，即得化合物Y1
‑
Y9。
[0022]具体的，化合物K1、K2的结构式为：
[0023][0024]具体的，步骤2)缩合反应过程中使用HATU作为催化剂。
[0025]具体的，化合物72或74与中间体化合物的质量比为(1.9
‑
2.5)：1；优选为2.5:1、2.3:1、2.06:1、2.1875:1、1.9:1。
[0026]具体的，化合物72、74的结构式为：
[0027][0028]具体的，中间体化合物为B1
‑
B5，结构式为：
[0029][0030]进一步的，本专利技术还提供了所述基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0031]具体的，所述肿瘤包括但不限于人子宫颈癌、人乳腺癌、人肺腺癌、人肝癌、人结肠癌、耐顺铂人肺腺癌或人前列腺癌。
[0032]进一步的，本专利技术还提供了单独使用所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物在制备抑制肿瘤细胞增殖、诱导其焦亡或促进其凋亡药物中的应用，所述肿瘤细胞为人肝癌细胞Huh
‑
7、HepG2，人乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231、MCF
‑
7，人肺癌细胞A549，或者人结肠癌细胞HCT116、HT
‑
29。
[0033]具体的，应用时，当所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物的终浓度为(1.5
‑
3)μM，处理时间为24
‑
48h时，能够抑制肿瘤细胞的增殖、诱导其焦亡或促进其凋亡。
[0034]优选的，应用时，当所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物的终浓度为1.5μM或3μM，处理时间为24h时，能够抑制肿瘤细胞的增殖、诱导其焦亡或促进其凋亡。
[0035]进一步的，本专利技术所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物和吉西他滨(或者顺铂、奥沙利铂)联用具有协同抗肿瘤作用，为此，本专利技术还提供了所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物联合吉西他滨(或者顺铂、奥沙利铂)在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤细胞为人乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231、MCF
‑
7，或者人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT
‑
116。
[0036]进一步的，所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物和吉西他滨(或者顺铂、奥沙利铂)在联合应用时，所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物和吉西他滨既可以混合后使用也可以单独分开使用；
所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物和吉西他滨一次性添加使用或分多次连续添加使用。
[0037]具体的，当所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物和吉西他滨(或者顺铂、奥沙利铂)一次性添加使用时，能够抑制癌细胞的增殖、诱导其焦亡或促进其凋亡，所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物和吉西他滨(或者顺铂、奥沙利铂)摩尔比为1：(2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物，其特征在于，结构式如下：R
’
为R1为H或NH2，n＝2、3、4、5。2.根据权利1所述基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物，其特征在于，结构式如下：
3.权利要求1或2所述基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将化合物K1或K2与丁二酸酐室温下反应使四价铂轴向位置生成一个羧基，得到化合物72或74；2)将化合物72或74与中间体化合物在氮气保护下于室温进行缩合反应，反应时间为12
‑
24h，反应后过柱分离，浓缩，即得化合物Y1
‑
Y9。4.根据权利3所述的制备方法，其特征在于，化合物K1、K2的结构式为：化合物72、74的结构式为：中间体化合物为B1
‑
B5，结构式为：5.权利要求1或2所述基于调控溶酶体功能靶向TGF
‑
β信号通路的Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物、或者所述Pt(Ⅳ)
‑
萘内酰胺配合物联合顺铂、奥沙利铂或吉西他滨在制备抗肿瘤药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是指人子宫颈癌、人乳腺癌、人肺腺癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：马静，谢松强，王佳佳，方东，孙华，王超杰，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：