一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体及其合成方法。该共晶的分子式为[(C

【技术实现步骤摘要】
一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体及其合成方法


[0001]本专利技术涉及一种肾上腺皮质激素抑制类抗肿瘤药新型共晶体的合成方法，尤其是一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体及其合成方法。
技术背景
[0002]共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶
[1
‑
4]。药物共晶的优点:(1)药物共晶中各组分可以是中性分子，因而药物共晶可涵盖所有的API，包括酸、碱和非离子化分子。(2)潜在的可以用来配合API形成共晶的分子很多，这些物质可能包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至其他的API。可以采用溶液结晶、机械研磨和熔融结晶、快速蒸发、超临界流体、热熔挤出、湿压缩、干压缩等技术制备共晶
[5
‑
8]，其中溶液结晶法最常用。
[0003]氨鲁米特(Aminoglutethimide,AG)，又称为3
‑
乙基
‑3‑
(
‑
氨基苯基)
‑
2,6
‑
哌啶二酮。具有阻滞肾上腺中的胆固醇侧链裂解转变为孕烯醇酮，抑制体内的芳香化酶作用的功效，临床上主要用于治疗晚期乳腺癌(绝经后及雌激素受体阳性者疗效较好)、卵巢癌、前列腺癌和肾上腺皮质癌，也用于皮质醇增多症(库欣综合征)及肾上腺肿瘤所致的类库欣综合征。该药物在水溶液中属于微溶物质(微溶物质的界限)，溶解度约为0.2mg/ml
>[9]。氨鲁米特在水中的溶解度不好，不仅影响了药物的生物利用度，而且严重影响该药物的新药开发和临床使用效果。

技术实现思路

[0004]为了解决氨鲁米特药物水中溶解性能差，提高氨鲁米特在水中的溶解度，本专利技术提供了一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体及其合成方法。
[0005]本专利技术中，氨鲁米特化学名称为3
‑
乙基
‑3‑
(4
‑
氨基苯基)
‑
2,6
‑
哌啶二酮，分子式为C
13
H
16
N2O2，其结构式如图a所示，间甲基苯甲酸分子式为C8H8O2，对应的结构式如图b所示。
[0006][0007]本专利技术是采用溶液结晶法合成的一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体。合成方法包括以下步骤：
[0008](1)取一定摩尔比例的氨鲁米特与间甲基苯甲酸加入到100mL烧瓶中，向烧瓶中加
入一定体积的有机溶剂，加热一定时间至原料完全溶解后，得到反应液。
[0009](2)将反应液移入10mL干净试管中，用保鲜膜封口，在保鲜膜上用针管扎出适量小孔，室温下挥发一段时间，即可得到氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体。
[0010](3)上述的一定摩尔比例的氨鲁米特与间甲基苯甲酸，摩尔比例在1:0.2到0.2:1区间。
[0011](4)上述的有机溶剂包括优先选择甲苯、苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇，有机溶剂体积在3mL
‑
5mL之间。
[0012](5)上述的加热温度在40℃
‑
70℃之间，加热时间在3min
‑
10min。
[0013](6)上述的试管用针管扎出适量小孔，为1
‑
10个。
[0014](7)上述的反应液在室温下挥发约2
‑
10天。
[0015]本专利技术的一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体具有以下特征：
[0016](1)分子式为[(C
13
H
16
N2O2)
·
(C8H8O2)]，是一个氨鲁米特分子和一个间甲基苯甲酸分子通过分子间氢键(O2‑
H2…
N2，2.4148(28)，<(DHA)＝104.322(248)
°
)作用结合在一起构成，属于单斜晶系，空间群为P2(1)/n。晶胞参数为：成，属于单斜晶系，空间群为P2(1)/n。晶胞参数为：α＝90
°
，β＝101.367(8)
°
，γ＝90
°
，V＝1913.3(9)A3，Z＝4。其PXRD特征衍射峰出现在6.58
°
，10.12
°
，10.69
°
，13.21
°
，14.74
°
，15.15
°
，15.8
°
，17.48
°
，19.0
°
，19.84
°
，21.09
°
，22.05
°
，22.51
°
，25.09
°
，25.59
°
，29.05
°
，34.69
°
，39.14
°
处。相转变温度为122.8℃。
[0017](2)本专利技术的一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体经单晶衍射(SCXRD)、X
‑
射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热仪(DSC)、热重分析仪(TG)、红外光谱(FTIR)的手段进行了检测和验证。
[0018](3)本专利技术对种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体的水溶性进行了测定。测定手段为紫外分光光度法，溶出介质为pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液，测定溶出度和本征溶解速率。
[0019]本专利技术的有益效果是：
[0020](1)本专利技术采用共晶策略，制备出的化合物能有效地修饰原来的活性药物组分
‑
氨鲁米特，在形成共晶之后，该共晶体的水中溶出度和本征溶解速率明显高于氨鲁米特原料药，即该共晶体显著提高了氨鲁米特原料药物的水溶性，进而有助于显著提高氨鲁米特的生物利用度；
[0021](2)本专利技术合成的一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体是全新的化合物，未见文献报道；
[0022](3)本专利技术合成的一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体，作为氨鲁米特抗癌药的新型晶体形式，从知识产权保护角度延长了市场周期，具有非常重要的临床应用前景；
[0023](4)本专利技术合成一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体化合物的制备方法简单易行，重现性好，共晶化合物产品纯度高，容易实现大规模的工业生产，并且成本低廉，具有较高的商业应用价值。
附图说明
[0024]下面结合附图和实施实例对本专利技术进一步说明。
[0025]图1为本专利技术氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体基本结构单元示意图；
[0026]图2为本专利技术氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体晶胞堆积图；
[0027]图3为本专利技术氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体X
‑
射线粉末衍射(PXRD)谱图。图3中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨鲁米特与间甲基苯甲酸的氢键共晶体，其特征在于，该共晶的分子式为[(C
13
H
16
N2O2)
·
(C8H8O2)]，熔点为122.8℃。是一个氨鲁米特分子和一个间甲基苯甲酸分子通过分子间氢键结合在一起构成的分子结构，属于单斜晶系，空间群为P2(1)/n。晶胞参数为：α＝90
°
，β＝101.367(8)
°
，γ＝90
°
，V＝1913.3(9)A3，Z＝4。其PXRD特征衍射峰出现在6.58
°
，10.12
°
，10.69
°
，13.21
°
，14.74
°
，15.15
°
，15.8
°
，17.48
°
，19.0
°
，19.84
°
，21.09
°
，22.05
°
，22.51
°
，25.09
°
，25.59
°
，29.05
°
，34.69
°

【专利技术属性】
技术研发人员：张奇，李侠，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：