含双并环类衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及含双并环类衍生物、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为生物调节剂在制备治疗自身免疫疾病、慢性炎性疾病、急性炎症性疾病、自身炎性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维变性疾病、代谢疾病、癌症、肿瘤、白血病和淋巴瘤的药物中的应用，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。义相同。义相同。

【技术实现步骤摘要】
含双并环类衍生物、其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种含双并环类衍生物、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]MK2(MAPK activated protein kinase 2，MAPK激活蛋白激酶2)是一种蛋白激酶，作为经典炎症信号转导途径MAPK的重要下游分子，调控炎症因子的表达。细胞受炎性刺激后，激活的p38 MAPK蛋白磷酸化并活化MK2，导致MK2底物TTP磷酸化，促进促炎细胞因子mRNA的稳定性，从而提高炎症细胞因子的蛋白表达水平。
[0003]在小鼠关节炎模型和骨关节炎病人软骨细胞中，MK2都表现激活状态，通过遗传学或者药理学手段抑制p38
‑
MK2通路均可以抑制炎症因子表达水平，说明MK2参与介导了关节炎的炎症调控。p38
‑
MK2抑制剂有望治疗复发、难治、对现有疗法响应差的类风湿性关节炎病人。
[0004]目前全球仅Aclaris Therapeutics公司的p38
‑
MK2抑制剂ATI
‑
450进入类风湿性关节炎临床IIb，初步临床实验结果表明ATI
‑
450在类风湿性关节炎病人中安全耐受，药效出众持续。其他在临床的MK2抑制剂还有BMS公司的CC
‑
99677和Moerae Matrix的MMI
‑
0100，均可直接抑制MK2的活性，与ATI
‑
450机制不同。
[0005]现已公开的p38
‑
MK2(或MK2)抑制剂专利申请包括：Aclaris Therapeutics专利(WO
‑
2012078684，WO
‑
2013086208，WO
‑
2014197846，WO
‑
2021022186，WO
‑
2012078687，WO2012078673，WO2012078674)；BMS专利(WO
‑
2020236636，WO
‑
2018170199，WO
‑
2016044463，WO
‑
2018170201，WO
‑
2018170200，WO
‑
2018170203，US20210198276，US20210139501，US20200148701，US20200102326)；Moerae Matrix专利(WO
‑
2016112292，WO
‑
2016145234，US
‑
10336788，WO
‑
2014040074，WO
‑
2018231722，WO
‑
2012142320，WO
‑
2016033432，WO
‑
2013134636，WO
‑
2011149964)等。
[0006]p38
‑
MK2抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。p38
‑
MK2抑制剂为复发、难治、对现有疗法响应差的类风湿性关节炎病人提供了更安全更有效的治疗方法；p38
‑
MK2抑制剂具有广谱抑炎效果(TNF/IL
‑
6/IL
‑
1)，理论上可以用于治疗多种炎症疾病和自身免疫疾病；p38
‑
MK2抑制剂为小分子抑制剂，相比与大分子药物如TNF单抗具有口服便利、病人依从性好等优势，同时p38
‑
MK2抑制剂临床未见有JAK抑制剂毒副作用如感染、肿瘤、血栓、心脏毒性等报道。因此，研发新型的p38
‑
MK2抑制剂有巨大的临床需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种通式(I
‑
1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I
‑
1)所示的化合物结构如下：
[0008][0009]其中：
[0010]M1选自C、CH、N或不存在；
[0011]M2选自C、CH、N或不存在；
[0012]M3选自C、CH、N或不存在；
[0013]环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0014]环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0015]优选地，环B选自5元杂芳基、6元杂芳基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元环烷基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂芳基并苯基；
[0016]更优选地，环B选自5元杂芳基；
[0017]L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
cc
(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
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R
bb
)
n
O(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
O(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
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R
bb
)
n
S(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
S(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
aa
R
bb
)
n
(CH2)
n1
NR
cc
‑
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
n
P(O)
p
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I
‑
1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：M1选自C、CH、N或不存在；M2选自C、CH、N或不存在；M3选自C、CH、N或不存在；环A选自吡啶酮、咪唑、环A选自吡啶酮、咪唑、环B选自5元单环含氮杂芳基、6元单环含氮杂芳基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元环烷基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂芳基并苯基；优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基或吡啶并环戊烯基；L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
cc
(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
aa
R
bb
)
n
O(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
O(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
aa
R
bb
)
n
S(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
S(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
aa
R
bb
)
n
(CH2)
n1
NR
cc
‑
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
n
P(O)
p
R
aa
‑
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
‑
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
NR
cc
‑
和
‑
(CH2)
n
NR
cc
S(O)
m
‑
；R
aa
、R
bb
和R
cc
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
aa
、R
bb
和R
cc
中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、
‑
(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n2
C(O)(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
C(O)NR
c1
(CH2)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CR
a1
R
b1
)
n2
O
(CH2)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
O(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CR
a1
R
b1
)
n2
S(CH2)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
S(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CR
a1
R
b1
)
n2
(CH2)
n3
NR
c1
‑
、
‑
(CH2)
n2
NR
c1
(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
NR
c1
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
n2
P(O)
p1
R
a1
‑
、
‑
(CH2)
n2
S(O)
m1
‑
、
‑
(CH2)
n2
S(O)
m1
NR
c1
‑
和
‑
(CH2)
n2
NR
c1
S(O)
m1
‑
；R
a1
、R
b1
和R
c1
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
a
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
a
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；或者，L1与R
a
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
b
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，L1与R
b
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
a
与R
b
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
c
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
c
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，L2与R
c
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
b
与R
c
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
d
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
C(O)R
gg
、
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
NR
hh
C(O)R
gg
、
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
S
(O)2R
gg
、
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
C(O)NR
hh
R
gg
或
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
S(O)2NR
hh
R
gg
，所述的氨基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
ee
、R
ff
、R
gg
和R
hh
各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1‑8烷基、C1‑8氘代烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8氘代烷氧基、C1‑8卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；优选地，R
ee
、R
ff
、R
gg
和R
hh
各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；或者R
ee
、R
ff
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；n4为0、1、2、3或4；优选地，R
d
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
d
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，L3与R
d
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
c
与R
d
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；x为0～6的整数；y为0～6的整数；z为0～6的整数；e为0～6的整数；n为0、1、2或3；n1为0、1、2或3；n2为0、1、2或3；n3为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；m1为0、1、2或3；p1为0、1、2或3。2.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环A选自吡啶酮、咪唑、环A选自吡啶酮、咪唑、环B选自5元单环含氮杂芳基、6元单环含氮杂芳基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元环烷基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂芳基并苯基；优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基或吡啶并环戊烯基；L1选自键、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
cc
(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
aa
R
bb
)
n
O(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
O(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
aa
R
bb
)
n
S(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
S(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CR
aa
R
bb
)
n
(CH2)
n1
NR
cc
‑
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
(CR
aa
R
bb
)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
n
P(O)
p
R
aa
‑
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
‑
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
NR
cc
‑
和
‑
(CH2)
n
NR
cc
S(O)
m
‑
；R
aa
、R
bb
和R
cc
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
aa
、R
bb
和R
cc
中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、
‑
(CH2)
n2
‑
、
‑
(CH2)
n2
C(O)(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
C(O)NR
c1
(CH2)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CR
a1
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b1
)
n2
O(CH2)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
O(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CR
a1
R
b1
)
n2
S(CH2)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
S(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CR
a1
R
b1
)
n2
(CH2)
n3
NR
c1
‑
、
‑
(CH2)
n2
NR
c1
(CR
a1
R
b1
)
n3
‑
、
‑
(CH2)
n2
NR
c1
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
n2
P(O)
p1
R
a1
‑
、
‑
(CH2)
n2
S(O)
m1
‑
、
‑
(CH2)
n2
S(O)
m1
NR
c1
‑
和
‑
(CH2)
n2
NR
c1
S(O)
m1
‑
；R
a1
、R
b1
和R
c1
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代
基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
a
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
a
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；或者，L1与R
a
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
b
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，L1与R
b
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
a
与R
b
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
c
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
c
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，L2与R
c
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
b
与R
c
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
d
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
C(O)R
gg
、
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
NR
hh
C(O)R
gg
、
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
S(O)2R
gg
、
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
C(O)NR
hh
R
gg
或
‑
(CR
ee
R
ff
)
n4
S(O)2NR
hh
R
gg
，所述的氨基、烷基、桥环烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
ee
、R
ff
、R
gg
和R
hh
各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1‑8烷
基、C1‑8氘代烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8氘代烷氧基、C1‑8卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；优选地，R
ee
、R
ff
、R
gg
和R
hh
各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；或者R
ee
、R
ff
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；n4为0、1、2、3或4；优选地，R
d
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
d
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，L3与R
d
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R
c
与R
d
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；x为0～6的整数；y为0～6的整数；z为0～6的整数；e为0～6的整数；n为0、1、2或3；n1为0、1、2或3；n2为0、1、2或3；n3为0、1、2或3；m为0、1、2或3；p为0、1、2或3；m1为0、1、2或3；p1为0、1、2或3。3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(III)、(III
‑
1)、(III
‑
2)或(III
‑
3)所示：
4.根据权利要求1
‑
2任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；优选地，环A选自C6‑‑
12
芳基；和/或优选地，环A选自3
‑
7元单环杂环基、6
‑
12元双环杂环基、5
‑
6元单环杂芳基或7
‑
10元双环杂芳基；更优选地，环A选自吡啶酮、咪唑、更优选地，环A选自吡啶酮、咪唑、5.根据权利要求1、2、3或4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；优选地，环B选自3
‑
7元单环杂环基、6
‑
12元双环杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或7
‑
14元杂芳基并环；更优选地，环B选自5元单环含氮杂芳基、6元单环含氮杂芳基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元环烷基、5
‑
6元杂芳基并5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂芳基并苯基；
进一步优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基、吡啶并环戊烯基、吡啶、噻唑、吡唑，吡啶并吡咯酮、吡啶并呋喃酮、吡啶并环丁砜、更进一步优选地，环B选自嘧啶、吡啶并环己基、吡啶并环戊基、吡咯并三嗪基、吡咯并嘧啶基、吡啶并环戊烯基、吡啶、噻唑、吡唑，吡啶并吡咯酮、吡啶并呋喃酮或吡啶并环丁砜。6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(IV)所示：M1、M2、M3、M4各自独立地选自C或N，且当M2、M3或M4各自独立的选自N时，R2、R3或R4不存在；R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；优选地，当M1和M2均为N，且R1为R3和R4不同时为氢。7.根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VII)所示：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述的氨基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成C3‑8环烷基、含1
‑
3个N、O、或S原子的3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或含1
‑
3个N、O、或S原子的5
‑
10元杂芳基，所述C3‑8环烷基、含1
‑
3个N、O、或S原子的3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或含1
‑
3个N、O、或S原子的5
‑
10元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1‑4烷基、C1‑4氘代烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4氘代烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C5‑8环烷基、5
‑
8元杂环基、C6‑8芳基和5
‑
8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成优选地，任意两个相邻或不相邻的取代基链接形成任选地可进一步被氘、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基中的一个或多个所取代。8.根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VII
‑
1)或(VII
‑
2)所示：9.根据权利要求1
‑
3，或5
‑
6任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(XII
‑
A)、(XII
‑
B)或(XII
‑
E)所示：
其中：X1选自N或者CR
a5
；X3选自N或者CR
b1
；R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
或R
a5
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述的氨基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
和R
a5
链接形成C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基任选地可以进一步被氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
aa
或R
bb
各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：董加强，邓欣贤，俞文胜，金芳芳，龚珍，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：