一种具有降糖作用的天然化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，彼此独立的选自H或下列基团：C1‑

【技术实现步骤摘要】
一种具有降糖作用的天然化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及天然化合物及其衍生物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]糖尿病患者的主要特征是长期血糖水平增高，主要危害来自于并发症带来的高致残率和致死率。该病主要分为两种类型，Ⅰ型糖尿病(Type I Diabetes Mellitus，T1DM)和Ⅱ型糖尿病(Type II Diabetes Mellitus，T2DM)，其中Ⅱ型糖尿病病患占总数的90％以上。Ⅱ型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，其主要特征是受胰岛素调控的体内各组织如脂肪组织、肝脏组织、肌肉组织产生的胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷。胰岛素抵抗发展成一定程度之后，当胰岛β细胞无法再对不断增长的需求做出反应将会引起β细胞进一步衰竭，导致需要外界补充胰岛素。其发病原因多样，大多与遗传、进食过多、体力活动减少和肥胖有关。目前针对治疗Ⅱ型糖尿病的治疗药物包括磺酰脲类胰岛素促泌剂、过氧化物酶体增殖物激活受体
‑
γ(PPARγ)激动剂类胰岛素增敏剂、促进组织对葡萄糖吸收类α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂等。
[0003]作为胰岛素增敏剂药物重要靶点之一的PPARγ属于核激素受体PPARs家族中的一员。PPARs家族包括三种亚型：PPARα、PPARγ和PPARβ/δ，每种亚型都在不同组织中发挥不同的调节功能。其中PPARγ是研究最为广泛的PPARs亚型，主要表达于脂肪组织、骨骼肌、肝脏中等组织中，其表达激活在炎症、肿瘤、免疫、非酒精性脂肪肝的发生发展等过程起到重要的调节作用。研究表明，PPARγ与胰岛素抵抗存在紧密的相关性：一方面，激活剂促使PPARγ活化可以明显促进胰岛素信号传导，增加胰岛素的敏感性；可以诱导糖代谢及脂代谢相关基因如脂蛋白脂酶、脂肪酸结合蛋白、脂肪酸合成酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、脂联素、AP2、GluT4等的表达，增加血糖摄取，提高脂代谢从而改善胰岛素抵抗，降低炎症因子TNF
‑
α导致的胰岛素不敏感；另一方面，PPARγ基因突变导致PPARγ能缺失会引起严重的胰岛素抵抗。由此可见，PPARγ作为关键调节分子，接受各种生理型及药物型配体带来的调节信号，调控着脂肪、肝脏和肌肉等组织细胞对胰岛素刺激的敏感性。
[0004]PPARγ配体按来源不同分为生理型配体和药物型配体，后者与PPARγ结合的特异性较强，并起到疾病防治的作用。不同的PPARγ配体与PPARγ结合诱导发生的分子构型改变不同，从而导致辅活化或辅抑制蛋白的结合形式各异，引发不同的体内效能和副作用。目前已上市的PPARγ激动剂类胰岛素增敏剂药物主要为噻唑烷二酮(TZD)类药物。该类药物是完全激动剂型的PPARγ药物型配体，代表性分子为罗格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)等。该类药物是最早研发并投入治疗应用的药物型PPARγ配体药物，但被发现存在体重增加、体液潴留、心血管疾病风险增加以及引起骨质疏松等严重的副作用，因此在美国及欧盟已被退市。所以需要针对PPARγ靶点寻找新的更好的非激动剂型PPARγ配体(non
‑
agonist PPARγligand)，非激动剂型PPARγ配体与PPARγ完全激动剂一样具有调节糖脂代谢的相关功能，但对PPARγ转录活性的激活作用大幅下降或基本丧失从而不具
有完全激动剂的副作用。

技术实现思路

[0005]第一个方面，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途，
[0006][0007]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，彼此独立的选自H或下列基团：C1‑
12
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
20
环烷基、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基；
[0008]优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11选自H或甲氧基，R1、R2选自C1‑3烷基。
[0009]更优选地，式I化合物为下式所示的黄卡瓦胡椒素B：
[0010][0011]进一步地，所述治疗糖尿病的药物是以黄卡瓦胡椒素B或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂；可选地，所述制剂可以为口服制剂或注射制剂。
[0012]进一步地，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
[0013]本专利技术中，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为PPARγ的非激动剂型PPARγ配体。
[0014]第二个方面，本专利技术提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备通过PPARγ来治疗患有糖尿病之对象的药物中的用途，
[0015][0016]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，彼此独立的选自H或下列基团：C1‑
12
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
20
环烷基、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基。
[0017]优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11选自H或甲氧基，R1、R2选自C1‑3烷基。
[0018]更优选地，式I化合物为下式所示的黄卡瓦胡椒素B：
[0019][0020]第三个方面，本专利技术提供了第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备通过PPARγ来调节血糖的试剂中的用途。
[0021]第四个方面，本专利技术提供了用于治疗糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效量的第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0022]可选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
[0023]可选地，所述药物组合物还包含可用于除第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐以外的治疗糖尿病的一种或更多种成分。
[0024]第五个方面，本专利技术提供了药盒，其包含治疗有效量的第四方面所述的药物组合物。
[0025]可选地，所述药盒还包含另外的可用于治疗糖尿病的一种或更多种药物，其中所述药物组合物和另外的可用于治疗糖尿病的一种或更多种药物可以同时施用，或者其中所述药物组合物和另外的可用于治疗卵巢癌的一种或更多种药物可以分开施用。
[0026]有益效果
[0027]本申请专利技术人意外地发现，式I所示的化合物(黄卡瓦胡椒素B及其衍生物)在治疗糖尿病中的用途，以及制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
[0028]术语定义和说明
[0029]除非下文另有定义，否则本文所有的术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。如果本文对术语有多个定义，以下文的定义为准。
[0030]术语“C1‑
12
烷基”应理解为表示具有1～12个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，彼此独立的选自H或下列基团：C1‑
12
烷基、C1‑
10
烷氧基、C3‑
20
环烷基、C6‑
20
芳基、5
‑
20元杂芳基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11选自H或甲氧基，R1、R2选自C1‑3烷基。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：式I化合物为下式所示的黄卡瓦胡椒素B：4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述治疗糖尿病的药物是以权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。6.根据权利要求1所述的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘长振，吴启鑫，焦玥，李晶哲，马琰岩，王靖怡，
申请(专利权)人：中国中医科学院医学实验中心，
类型：发明
国别省市：