本发明专利技术涉及保藏于西班牙典型培养物保藏中心(CECT)的保藏号为5713的唾液乳杆菌菌株或其突变体，其用于治疗和/或预防女性受试者的不孕症或复发性流产。此外，本发明专利技术涉及一种体外监测方法，用于监测用保藏于CECT中的保藏号为5713的唾液乳杆菌菌株或其突变体治疗女性受试者的不孕症或复发性流产的治疗效果。性受试者的不孕症或复发性流产的治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗不孕症和复发性流产的益生菌
[0001]本专利技术属于治疗不孕症和复发性流产的方法领域。
技术介绍
[0002]如今，据估计，15％的夫妇面临生育问题。在33％的案例中，问题在于女性；25％在于男性；33％为男性和女性双方存在问题；但在剩下的11％的案例中，则原因不明。
[0003]越来越多的证据表明，女性生殖道微生物群与人类生殖有关。在生理条件下，与肠道微生物群相比，人类阴道微生物群通常具有细菌多样性低，乳酸杆菌属细菌数量多且占优势的特征。
[0004]大多数生育年龄的健康女性的阴道微生物群主要由一种或几种乳酸杆菌组成，占细菌总数的90％至95％。
[0005]多种因素导致阴道微生物群的个体间和个体内变化，尽管不同阴道类型之间可能发生变化，但多样性和专性厌氧菌的增加以及乳酸杆菌的减少或耗竭被认为是细菌性阴道病(BV)的危险因素。
[0006]阴道微生物群的组成(尤其是乳酸杆菌主导的低多样性阴道微生物群的任何偏差)可能在生育和辅助生殖治疗(ART)的结果中起关键作用。然而，有一些市售的益生菌是根据经验开出的处方，以尝试用乳酸杆菌属菌株重新定殖于女性生殖道(Moreno and Simon,Reprod Med Biol.2019；18:40
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50)，尽管尚未对其实际用途进行适当的科学评估。
[0007]因此，有必要在施用有效的益生菌的基础上，为不孕不育和复发性流产提供新的治疗方法。
技术实现思路
[0008]本专利技术人发现，令人惊讶的是，对不明原因不孕或复发性流产的女性口服含唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)菌株CECT 5713益生菌，可以实现66％的妊娠率(表4)和56％的成功妊娠(表4)。此外，本专利技术人还发现，在不孕女性和复发性流产女性中，益生菌治疗导致最终妊娠的女性阴道pH值降低(表7)，阴道TGFβ1、TGFβ2和VEGF细胞因子水平升高(表8)，但未妊娠的女性则没有。
[0009]因此，在一个方面，本专利技术涉及一种保藏于西班牙典型培养物保藏中心(CECT)的保藏号为5713的唾液乳杆菌菌株或其突变体，用于治疗和/或预防女性受试者的不孕症或复发性流产。
[0010]在另一方面，本专利技术涉及一种体外监测方法，所述方法用于监测用保藏于CECT的保藏号为5713的唾液乳杆菌菌株或其突变体治疗女性受试者不孕症或复发性流产的治疗效果，所述方法包括：
[0011](i)测定所述女性受试者阴道粘液样本和/或宫颈粘液样本中选自VEGF、TGF
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β1和TGF
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β2的生长因子的水平，以及
[0012](ii)将所述水平与治疗前从同一受试者获得的参考值进行比较，
[0013]其中所述水平相对于所述参考值的增加指示所述治疗是有效的，且所述水平相对于参考值的降低或无变化指示治疗无效。
附图说明
[0014]图1：在可分离的情况下，育龄女性(C)、反复流产女性(RM)和不明原因不孕女性(INF)的宫颈阴道灌洗样本中的主要乳杆菌种类。
[0015]图2：对照组、RM组和INF组之间使用Shannon指数(A)或Simpson指数(B)评估的细菌多样性比较。使用带有Bonferroni校正的Wilcoxon秩和检验进行组间两两比较。
[0016]图3：基于Bray
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Curtis相似性分析(相对丰度)(A)和Jaccard系数的二进制数据(存在/不存在)(B)的宫颈阴道灌洗样本的细菌分布(属级)的PCoA(主坐标分析)图。对照，圆圈；RM，十字形；INF，三角形。底部图中的方框图显示了样本到每组质心的距离。每个轴上给出的值表示由所述轴解释的总方差的百分比。通过多元分散均匀性的置换检验计算p值。
[0017]图4：根据宫颈阴道灌洗样本中细菌的相对丰度，属级细菌分布的PCA(主成分分析)图(对照，圆形；INF，三角形；RM，十字形)。
[0018]图5：招募时RM组(有反复自然流产史的女性)和INF组(有不孕史的女性)的各种特征的比较：(A)年龄、体重和身高；(B)pH、Nugent评分、阴道中TGFβ1、TGFβ2和VEGF的浓度以及(C)乳酸杆菌计数。
[0019]图6：根据结果(妊娠与未妊娠)，益生菌治疗后RM组(有反复自然流产史的女性)的特征变化：(A)pH值和Nugent评分的变化；(B)阴道中TGFβ1、TGFβ2和VEGF的浓度的变化；和(C)乳酸杆菌计数的变化。
[0020]图7：根据结果(妊娠与未妊娠)，RM组(有反复自然流产史的女性)在益生菌治疗前(I)和益生菌治疗后(F)的特征。(A)pH和Nugent评分；(B)阴道中TGFβ1、TGFβ2和VEGF的浓度。
[0021]图8：根据结果(妊娠与未妊娠)，在益生菌治疗前(I)和益生菌治疗后(F)，RM组(有反复自然流产史的女性)中乳杆菌属优势种的分布变化。
[0022]图9：根据结果(妊娠与未妊娠)，INF组(有不孕史的女性)在益生菌治疗前(I)和益生菌治疗后(F)的特征。
[0023]图10：根据结果(妊娠与未妊娠)，益生菌治疗后INF组(有不孕史的女性)的特征变化：(A)pH值和Nugent评分的变化；(B)阴道中TGFβ1、TGFβ2和VEGF浓度的变化；和(C)乳酸杆菌计数的变化。
[0024]图11：根据结果(妊娠与未妊娠)，在益生菌治疗前(I)和益生菌治疗后(F)，INF组(有不孕史的女性)中乳酸杆菌属优势种的分布变化。
[0025]图12：RM组和INF组(作为一个整体)中妊娠与未妊娠女性阴道参数的比较：(A)pH值和Nugent评分的变化；(B)阴道中TGFβ1、TGFβ2和VEGF浓度的变化；和(C)乳酸杆菌计数的变化。
[0026]图13：根据结果(妊娠与未妊娠)，RM组和INF组(作为一个整体)中妊娠的女性与未妊娠的女性益生菌治疗前(I)和益生菌治疗后(F)的阴道参数比较：(A)pH值和Nugent评分；(B)阴道中TGFβ1、TGFβ2和VEGF的浓度。
[0027]图14：根据结果(妊娠与未妊娠)，RM组和INF组(作为一个整体)妊娠女性与未妊娠
女性在益生菌治疗前(I)和益生菌治疗后(F)的宫颈阴道灌洗样本中乳酸杆菌计数(log
10
cfu/ml)(A)和唾液乳杆菌特异性DNA拷贝数(拷贝/ml)(B)的变化。
[0028]图15：对照组的各种特征与RM组和INF组女性在益生菌治疗后妊娠(P)和未妊娠(NP)的特征的比较：(A)pH值和Nugent评分；(B)阴道中TGFβ1、TGFβ2和VEGF的浓度；和(C)乳酸杆菌计数。
具体实施方式
[0029]本专利技术的医疗用途
[0030]在一个方面，本专利技术涉及一种保藏于西班牙典型培养物保藏中心(CECT)的保藏号为5713的唾液乳杆菌菌株或其突变体，用于治疗和本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种保藏于西班牙典型培养物保藏中心(CECT)的保藏号为5713的唾液乳杆菌菌株或其突变体，用于治疗和/或预防女性受试者的不孕症或复发性流产。2.根据权利要求1所述用途的菌株，其中所述不孕症是指不明原因的不孕。3.根据权利要求1所述用途的菌株，其中复发性流产是指不明原因的复发性流产。4.根据权利要求1至3中的任一项所述用途的菌株，其中所述菌株与辅助生殖治疗相结合，施用于患有不孕症或复发性流产的女性。5.根据权利要求1至4中的任一项所述用途的菌株，其中所述菌株口服施用。6.根据权利要求1至5中的任一项所述用途的菌株，其中所述菌株的施用时间至少为3个月，或施用至诊断出妊娠为止。7.根据权利要求6所述用途的菌株，其中所述菌株的施用时间至少为6个月。8.根据权利要求1至7中的任一项所述用途的菌株，其中如果诊断出妊娠，所述菌株的施用至少持续至妊娠第15周。9...
【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂尼德斯，
申请(专利权)人：生物探索有限公司，
类型：发明
国别省市：
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