６－（３－取代基丙酰基）－７－去乙酰福司可林衍生物的制备方法技术

制备具下列通式６β－（３－取代氨基）－丙酰氧基－７－去乙酰福司可林衍生物的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖的制备6β-(3-取代氨基丙酰基)-7-去乙酰福司可林〔6β-(3-substitutedaminopropionyl)-7-deacetylforskolin〕衍生物及其制药学上可接受的盐的方法，该类化合物具有较高的药理学效用，其可由下列通式Ⅰ来表示 其中R1和R2分别代表氢，烷基，芳基，芳烷基或二烷氨基烷基;或R1和R2与和它们相连的氮原子一起组成杂环，该杂环可含有其他杂原子，如N，O，S，并可任意地在一或多个位置上被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基所取代。人们对该类化合物甚感兴趣，尤其是由于化合物NKH-477，6-取代氨基丙酰基福司可林衍生物在治疗充血性心力衰竭方面很有用处。术语“烷基”代表C1-C6，最好是C1-C4的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或正戊基。术语“芳基”代表苯基，其可被C1-C4烷基，C1-C4-烷氧基，羟基，卤素，如氯或氟，硝基，氰基或三氟甲基等基团任意取代。术语“芳烷基”代表苄基，其中苯基的含义同上。术语“二烷氨基烷基”代表基团二甲氨基丙基或二乙氨基丁基。术语“杂环”代表基团吗啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代基团，较好地，它们可被C1-C4-烷基所取代。制药学上可接受的盐意指盐酸，氢溴酸，磺酸，磷酸，甲酸，乙酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸等无机酸及有机酸形成的盐。具通式Ⅰ的化合物属于水溶性氨酰基福司可林衍生物系列，其显示出有力的药理学性质。许多不同的专利申请和出版物都涉及这一主题，即EP申请No.0222413，，E.P.申请No.0193132;印度专利No.163242，德国专利申请，No.P3535086.5;印度专利申请No.164675，德国专利申请No.3623300-5;日本专利申请No.159638;印度专利申请No.238/BOM/87，德国专利申请No.3737353.6，Mol.pharmacol.，32，133(1987)。它们的制备方法可概述如下 如下列顺序所示，通式Ⅰ化合物被制备(a)直接地，在1-OH或1-OH/9-OH位上不使用保护基，该反应导致通式Ⅰ化合物及1，6-二酰基化合物的形成。这些化合物的分离手续很繁琐。(b)用叔丁二甲基甲硅烷基或甲氧乙氧甲基将1-OH基团加以保护，然后在合适的步骤中除去该保护基(专利号E.P.0193132和E.P.0222413)。(c)用羰基(C＝O)，硫羰基(C＝S)，CHNRR′保护1-OH及9-OH基团，并在合适的步骤除去1，9-保护基(专利号E.P.0193132)。先前工艺中的所有方法有下2列缺点(a)在那些7-OH直接酰化的方法中，紧跟着向6-位的迁移，其涉及2-3步反应及无水胺的使用。(b)所提及的包含1-OH和/或9-OH保护的那些方法，反应步骤增加，即起始时的保护及最后进行1-OH和/或9-OH基团的去保护。在本专利技术中，人们惊奇地发现通式Ⅰ可按照“一锅法”反应顺序，由7-去乙酰福司可林Ⅱ制备， 其方法是用3-卤代丙酰卤化物(1.1-3.0eq)，在有机碱，如吡啶，二异丙基乙胺或三乙基胺，最好是三乙胺(4-50eq)的存在下，于约0-120℃的温度下，并于质子惰性0溶剂(如氯仿，二氯甲烷，甲苯或二甲苯，最好是甲苯)中，对Ⅱ(1eq)进行处理，随后，减压下将反应混合物浓缩至干，向其中加入可与水混溶的溶剂(如四氢呋喃，二噁烷或乙腈，最好是乙腈和水)和碱的水溶液(如KOH水溶液，NaOH水溶液(1-5eq)，然后再加入合适的胺或合适的胺的水溶液，其过量约1eq，例如，二甲胺，哌啶，吗啉或N-甲基哌嗪的水溶液，直到制得所需的6(3-(3-取代氨基丙酰基)-7-去乙酰基福司可林衍生物。这些衍生物可被任意地转化为制药学上可接受的盐类。上述用于制备6β-〔3-取代氨基丙酰基〕-7-去乙酰基福司可林衍生物方法的创造性在于(a)没有需要进行保护羟基的步骤，(b)为一种“一锅反应”方法，使得反应简单且经济，(c)使用简单的，易得的商品试剂，如二甲胺水溶液。这是出人意料的，尤其是(a)和(b)是可行的。基于使上述方法达到更好的产率，更低的消耗和产生最低限度的工业危害的观点，对上述一些条件加以发展。更明确地，本专利技术描述了制备6β-〔3-二甲基氨基丙酰基〕-7-去乙酰基福司可林，其包含用具式Ⅱ的7-去乙酰福司可林(1eq)在有机碱，如三乙胺(4-50eq)的存在下，在约0℃(反应开始时的温度)至室温(反应结束时的温度)的温度范围内，对3-氯丙酰基氯化物(1.1-3.0eq)进行处理1.5-3小时，较好的是1.5小时，或选择整个反应期间温度范围为约0-120℃，随后减压浓缩混合物至干，向残渣中加入乙腈水溶液，(较好的比例为乙腈∶水＝8∶7)和氢氧化钠水溶液(较好的浓度为1N)，将上述混合物于室温下搅拌24-80小时，较好的为72小时，最后向反应混合物中加入所需的胺(无水的或含水溶液)，继续搅拌2-4小时，即得所需产品。下述实例仅用于说明如何运用上述方法制备产品，并不排斥本专利技术中可用此法制备其它化合物。实例6β-(3-二甲基氨基丙酰基)-7-去乙酰福司可林(1)在0℃下，将3-氯丙酰基氯化物(1ml)加到7-去乙酰福司可林(2.0g)，甲苯(100ml)和干燥三乙胺(4ml)组成的混合物中，反应混合物于室温至120℃下搅拌1.5小时，然后于减压下浓缩。残渣用乙腈∶水＝8∶7(150ml)的溶液进行提取，然后向上述溶液中加入1N的氢氧化钠(17ml)。混合物于室温下搅拌3天后，加入二甲胺水溶液(30-40%，40ml)。将反应混合物继续于室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯进行提取。洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残渣经柱层析纯化，得所需化合物。产量1.4g，m.p.＝140-142℃。相似地，下列化合物可用合适的胺来制备。2.6β-(3-N-甲基哌嗪代丙酰基)-7-去乙酰福司可林，m.p.187-189℃。3.6β-(3-哌啶子基丙酰基)-7-去乙酰福司可林，m.p.149-150℃。4.6β-(3-吗啉代丙酰基)-7-去乙酰福司可林，m.p.188-190℃。表1上述制备实例的顺磁共振(PMR)数据1.NR1R2＝-NMe2PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯基 -H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝18Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.94(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基 -H)，4.56(bs，1-CH)，4.19(d，J＝4.5Hz，7-CH)，3.32(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.7-2.12(m，COCH2，N-CH2，12-CH)，2.3(s，N-CH3)，1.6，1.46，1.42，1.14，1.0(s，5 X CH3).2. PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯基-H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.14(d of本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具式Ⅰ的６β－（３－取代氨基）－丙酰氧基－７－去乙酰福司可林衍生物及其制药学上可接受的盐类的方法，＊＊＊，（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别代表氢、烷基、芳基，芳烷基或二烷基氨基烷基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与和它们相连的 氮原子一起组成杂环，其还可含有其他杂原子，如Ｎ，Ｏ，Ｓ，并可在一或多位上任意地被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基取代，其包括在有机碱的存在下，使式Ⅱ化合物７－去乙＊＊＊，（Ⅱ）酰福司可林与３－卤代丙酰基卤化物按“一锅法”反应顺 序进行反应，然后用具下式的胺处理＊＊＊所得的６β－（３－卤代丙酰氧基）衍生物，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的含义同上，如果需要的话，可将通式Ⅰ化合物转变成它们制药学上可接受的盐类。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：亚科汉德沃，巴系啦尔，约布鲁巴赫，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]