酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯制造技术

本发明专利技术涉及某些１－（羟基苯基）－２－哌啶子基－１－链烷醇衍生物的酚前体酯类，以及用于它们合成的中间体；这些酚前体酯类用于治疗中风、伤害性头部损伤和ＣＮＳ变性疾病。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯及其药物组合物;治疗中风、损伤性头部伤害，或与此有关的CNS变性疾病的方法;以及用于它们合成的下述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)表示的酮中间体。能衍生出本专利技术化合物的酚化合物公开于由PCT出版的我的国际申请No.WO 90/14087和WO/14088(两者均公布于1990年11月29日)，并将它们并入本文作为参考。这些酚化合物为以下通式所示 式中A和B是分开的且A是氢而B是羟基，或A和B合并在一起并且是氧(形成一个羰基);R、E、Y和Y′基团的定义同于以下通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)相应酯衍生物中的定义。其中基团A和B是分开的以形成1-链烷醇的通式(A)和(B)的化合物，如通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的本专利技术化合物，一般在相当大的范围，具有选择性抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性(即神经保护效应)，同时具有较低的或不明显的降血压效应。苄哌酚胺，一种外消旋的具有如下相对立体化学式的所谓dl-erythro化合物具有抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性; 参看Gotti et al，J，Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21(1988);Carter.et.al.，loc，cit.pp.1222-32(1988);French Patent 2546166。然而，苄哌酚胺中这种活性不是选择性的。实际上苄哌酚胺是作为一种降血压剂在市场上销售，其作用为许多相近的类似物共有;参看Carron et.al.，U.S.Patent 3，509，164;Carron et al.，Drug Res.，V.21，pp.1992-1999(1971)。所谓前体酯，一般增加口服吸收并在体内水解形成酯的活性成分，它在医药领域中已变得十分通用。例如，Bundgaard，et.al.，J.Med.Chem.，V.32，pp.2503-7(1989)描述了某些典型的前体酯 式中Ra和Rb是分开的，Ra是氢或低级烷基，Rb是低级烷基;或者Ra和Rb与它们相连的氮一起形成，例如吗啉或4-甲基哌嗪环。本专利技术涉及以下通式的所谓前体酯及其药学上可接受的酸加成盐; 式中E是 R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团。 式中P是1或2;R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;当Y和Y1或者Y2和Y3合并在一起时，它们是 或者，当Y和Y1是分开时，Y是氢或OH，且Y1是 或者，Y是氢且Y1是 当Y2和Y3是分开时，Y2是OH，Y3是 Y9是 n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;和Z是O，S，SO或SO2。所述酸加成盐包括，但不限于与下述酸形成的酸加成盐如HCl，H2SO4，H3PO4，HNO3，CH3SO3H，P-CH3C6H4SO3H，乙酸，马来酸和柠檬酸。优选的化合物是外消旋和旋光活性化合物，其中R是甲基，并具有1S＊、2S＊相对立体化学结构 另一种对应的表示如下 并称之为1R＊，2R＊相对立体化学结构。参看Rigaudy et al.，eds.，IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition，Pergamon Press，New York，1979，p.482。X的优选含是苯基，对-(二甲基氨基甲基)苯基，对-(二乙基氨基甲基)-苯基，间-(二乙基氨基甲基)苯基，对-(哌啶子基甲基)苯基，对-(2-甲基哌啶子基甲基)苯基和对-(吗啉基甲基)苯基。苯环上XCOO基团的优选位置是1-羟烷基取代基的对位。本专利技术还涉及含有神经保护量的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的药物组合物，以及治疗人类中风、损伤性头部伤害或CNS变性疾病的方法，它包括用神经保护量的上述化合物中的一种治疗。所述组合物和治疗方法不仅包括口服途径给药(一般增强肠道吸收作用)，而且还包括非胃肠途径给药(例如静脉注射，肌肉注射)。这些完整的前体酯一般也透过血-脑屏障，并且一旦透过屏障，还可进一步在脑组织中水解。这些酯的非胃肠(及口服)给药能够导致脑中活性药物的浓度增加，这是合乎希望的。本专利技术还涉及本专利技术1-链烷醇衍生物的酮前体，如下式所示 式中E，R，X，Y和Y1的定义同上。应该注意这些通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的1-链烷醇化合物，具有不对称C-1碳;而其中R不是氢的这些化合物，在烷醇的C-2碳上有第二不对称中心。同样，在那些通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的1-链烷酮化合物中(其中R不是氢)具有C-2不对称碳。有机化学
的专业人员清楚地知道这些化合物可拆分成旋光异构体。所述旋光异构体对平面偏振光的旋转方向相反，旋转角度相等。例如，所有这些化合物都可以通过将其与旋光活性酸形成的非对映体酸加成盐分步结晶而拆分;另一方面，醇类也可以通过与旋光活性酸的活化形式反应或者与旋光活性异氰酸酯反应衍生得到的酯的层析或分步结晶而拆分。因此，本专利技术不应该被解释为仅指这些化合物的外消旋形式。本专利技术很容易实施。按照优选方法，将相应的、上述通式(Ⅲ)或(Ⅳ)已经酰化的酮通过常规氢化还原形成上式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物。通常用于这种还原反应的氢化还原剂包括氢化铝锂和硼氢化钠。一般使用过量的氢化还原剂，但为了避免酯基团还原，是在低温下使用氢化铝锂，例如-50℃至-100℃，通常是约-78℃，即干冰-丙酮浴的温度。在任何情况下，氢化还原都应在反应惰性溶剂中进行，例如使用氢化铝锂时是在四氢呋喃中进行，使用硼氢化钠时在无水乙醇中进行。用硼氢化钠还原时，温度无关紧要，温度范围最好在0-30℃内。上段以及本文其它处所用的“反应惰性溶剂”一词是指不会与起始原料、试剂、中间体或产品相互作用，因而不会对获得理想产品有不利影响的任何溶剂。此外，按照制备上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)本专利技术化合物的优选方法，上述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的酰化酮前体是分别由上述通式(A)和(B)的已知酮衍生物酰化而制得，式中A和B连结在一起形成羰基。所述酰化很容易用有机化学领域中周知的一些惯用方法进行。当酮(A)和(B)含有叔脂肪醇基团(当Y或Y2是羟基时是这种情况)，这种酰化作用必定是选择性的，但是一般说来仍然很容易实行，因为酚基团较之受阻的叔脂肪醇基团活性较高。优选的方法是模仿肽合成中所用的偶合方法。按照优选方法之一，将基本上为摩尔当量的酸，在基本为1摩尔当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺的作用下，与酚酮偶合。这种偶合是在10-20%摩尔过量的叔胺(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，在反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中进行。温度并不是关键问题，温度范围一般在0-50℃内是满意的，优选温度是环境温度(一般约17-27℃)，因为可避免由加热或冷却而带来的成本问题。另一方面，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可直接由通式(A)和(B)的适宜的已知酚1-链烷醇化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物的方法，＊＊＊式中：Ｒ是Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基；Ｘ是苯基，苄基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基，苯氧基，或者用下式基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团＊＊＊；式中：Ｐ是１或２；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是分开的并各自独立为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基取代的上述环中的一个环；Ｙ和Ｙ↑［１］合并一起并且是：＊＊＊；或Ｙ和Ｙ↑［１］是分开的且Ｙ是氢或ＯＨ，Ｙ↑［１］是：＊＊＊；或Ｙ是氢且Ｙ↑［１］是：＊＊＊；ｎ是０，１，２，或３ｍ是０，１，２，３或４；Ｑ是Ｓ或ＣＨ＝ＣＨ；Ｘ↑［１］是氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基或囟素；和Ｚ是Ｏ，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；该方法包括在约－７８℃至０℃的反应惰性溶剂中使下式化合物与过量的氢化还原剂反应约１５分钟至２４小时：＊＊＊式中：Ｒ是Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基；Ａ和Ｂ合并在一起并且是氧（与碳原子形成羰基）；Ｘ是苯基，苄基，（Ｃ↓［１］－Ｃ［３］）烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团＊＊＊；式中：Ｐ是１或２；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是分开的并各自独立为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基取代的上述环中的一个环；Ｙ和Ｙ↑［１］合并在一起并且是：Ｙ和Ｙ↑［１］是分开的，且Ｙ是氢或ＯＨ，Ｙ↑［１］是：＊＊＊；或Ｙ是氢且Ｙ↑［１］是：＊＊＊；…。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BL钱纳德，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]