包括对胰高血糖素、GLP-1和GLP受体全部具有活性的三重激动剂或其缀合物的用于预防或治疗骨病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及对胰高血糖素、胰高血糖素样肽

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括对胰高血糖素、GLP
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1和GLP受体全部具有活性的三重激动剂或其缀合物的用于预防或治疗骨病的药物组合物


[0001]本专利技术涉及对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体全部具有活性的三重激动剂和/或其长效缀合物用于骨病的治疗用途。

技术介绍

[0002]骨塑建(modeling)和再建(remodeling)在骨的发育、生长和代谢中发挥着重要作用。骨塑建始于胎儿期并且一直持续到成年早期，此时骨骼成熟，生长结束，并且最大的骨量形成于20至30岁出头的年纪。此后，骨再建——涉及去骨和补骨——重复约30年，在此期间，骨形成和骨吸收是配对且平衡的。在此时期之后，骨形成不能充分补偿骨吸收引起的骨丢失，导致骨量每年减少约0.3％至约0.5％，尤其是女性在更年期早期每年经历2
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3％的相当大的骨丢失。
[0003]骨组织由软骨和骨骼系统组成，在机械支撑和肌肉附着方面发挥作用，保护活体器官和骨髓，并负责保存钙离子和磷离子以维持其稳态。骨组织由下列组成：细胞基质，如胶原蛋白和糖蛋白，以及各种类型的细胞，包括成骨细胞、破骨细胞和骨细胞。来源于骨髓基质细胞的成骨细胞在骨形成中发挥着重要作用，而来源于干细胞的破骨细胞负责吸收受损和老化的骨，使得通过骨形成和骨吸收之间的平衡作用来维持骨再建。然而，破骨细胞活性过高或成骨细胞活性降低会导致骨形成的再建过程不平衡，从而破坏体内破骨细胞和成骨细胞之间的平衡而引起骨病。
[0004]骨质疏松症作为骨病的代表性示例，是老年人，尤其是绝经后女性不可避免的症状，程度有大有小，而且随着发达国家人口的老龄化，人们对骨质疏松症及其治疗剂的兴趣逐渐增加。骨质疏松症是指与正常人相比，骨密度显著减少的一种状况，并且骨质疏松症是一种常见的代谢性疾病——骨不能承受体重或机械压力，并且即使轻微冲击如在室内跌落，也容易断裂。我们身体中的骨重复着骨吸收和骨生成的骨形成，而骨质疏松症被认为是骨塑建和骨吸收之间的不平衡引起的。也就是说，骨质疏松症发生在由于骨吸收率增加或骨生成率降低而导致骨产生量无法跟上骨吸收量时，并且已知在30多岁后期以后，随着年龄的增长，骨吸收率变得比骨生成率快，致使骨量逐渐减少，导致骨逐渐变弱。为了治疗骨质疏松症，正在开发药物，通过增加骨形成或防止骨丢失来维持当前的骨量。对于抑制骨吸收的药物，使用二磷酸盐(Can Fam Physician.2014Apr；60(4):324
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333)、降钙素或雌激素，而甲状旁腺激素用于增加骨形成。

技术实现思路

[0005]【技术问题】
[0006]到目前为止，开发实用且有效的骨病药物还不够，因此需要不断开发药物。
[0007]【技术方案】
[0008]本专利技术的一个方面是提供用于预防或治疗骨病的药物组合物，所述药物组合物含
有对胰高血糖素、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽或所述肽的长效缀合物。
[0009]本专利技术的另一个方面是提供用于预防或减轻骨病的食品组合物，所述食品组合物含有对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的肽或所述肽的长效缀合物。
[0010]本专利技术的又另一个方面是提供预防或治疗骨病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用所述肽或所述肽的长效缀合物，或含有所述肽或所述长效缀合物的组合物。
[0011]本专利技术的又另一个方面是提供所述肽或所述肽的长效缀合物或含有所述肽或所述长效缀合物的组合物在制备用于预防或治疗骨病的药物中的用途。
[0012]【有利效果】
[0013]根据本专利技术的三重激动剂或其长效缀合物对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性，因此可应用于治疗包括骨质疏松症在内的骨相关疾病。
附图说明
[0014]图1显示了在将SEQ ID NO:42的三重激动剂的长效缀合物向大鼠连续施用4周，每三天一次之后，对应于骨质疏松症模型的卵巢切除大鼠的血清PINP水平。为了比较效果，被称为GLP
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1激动剂的利拉鲁肽(liraglutide)每天施用两次(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.媒剂(vehicle)对照，通过单因素ANOVA)。
[0015]图2显示了在将SEQ ID NO:42的三重激动剂的长效缀合物向大鼠连续施用4周，每三天一次之后，对应于骨质疏松症模型的卵巢切除大鼠的血清骨钙素水平。为了比较效果，被称为GLP
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1激动剂的利拉鲁肽每天施用两次(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.媒剂对照，通过单因素ANOVA)。
[0016]图3显示了在用SEQ ID NO:42的长效缀合物处理MC3T3
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E1成骨细胞后，检查成骨细胞分化基因RUNX2、OCN、ALP和ColA1的mRNA表达水平的结果(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.媒剂对照，通过单因素ANOVA)。
[0017]图4显示了用SEQ ID NO:42的长效缀合物处理MC3T3
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E1成骨细胞后，检查ColA1的蛋白表达水平的结果(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.媒剂对照通，过单因素ANOVA)。
[0018]图5显示了根据用SEQ ID NO:42的长效缀合物的处理检查MC3T3
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E1成骨细胞的细胞活力(viability)的结果(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.媒剂对照，通过单因素ANOVA)。
具体实施方式
[0019]根据本专利技术的一个方面，提供了用于预防或治疗骨病的药物组合物，所述药物组合物含有对胰高血糖素、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽。
[0020]在一个实施方式中，用于预防或治疗骨病的药物组合物包含：药学上可接受的媒剂；和药学有效量的含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽。
[0021]在根据前述实施方式中任一项的药物组合物中，所述肽是长效缀合物的形式，其中所述长效缀合物由下式1表示：
[0022][式1][0023]X
‑
L
‑
F
[0024]其中X表示含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基序列的肽；
[0025]L表示含有乙二醇重复单元的连接体；
[0026]F表示免疫球蛋白Fc区；并且
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于预防或治疗骨病的药物组合物，所述药物组合物包含：药学上可接受的媒剂；和药学有效量的含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽是长效缀合物的形式并且所述长效缀合物由下式1表示：[式1]X
‑
L
‑
F其中X表示含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基序列的肽；L表示含有乙二醇重复单元的连接体；F表示免疫球蛋白Fc区；并且
“‑”
符号表示分别在X和L之间以及在L和F之间的共价键合。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽的C端是酰胺化的。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100的氨基酸序列。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、66、67、77、96、97和100的氨基酸序列。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、77和96的氨基酸序列。7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中自所述肽的序列中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李钟锡，李相炖，李相贤，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：