制备用于合成侧链具有光学活性的甾族化合物的中间体的方法技术

本发明专利技术提供了制备光学活性的芳基烷基砜衍生物的新方法，这些衍生物在（Ｒ），或（Ｓ）构型的烷基部分有手性中心。这些光学活性的砜应用于在侧链的２４碳原子上，或在２５碳原子上有手性中心的甾族化合物或维生素Ｄ族化合物的立体有择合成中。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
在完成本专利技术研究过程中得到“Department of Health and Human Services”(健康和人类服务部)的拨款或奖励的支持，政府在本专利技术中享有一定权利。本专利技术是关于合成能用于甾族化合物侧链结构的各种中间体的新方法，特别是制备那些具有光学活性的各种中间体。各种天然产生的甾族化合物，和一些维生素D族化合物在24碳和/或25碳原子上带有手性中心的侧链。例如许多种植物甾族化合物在24碳原子上有烷基取代基(通常是甲基或乙基)，这使该碳原子成为(R)或(S)立体化学构型的手性中心。同样，维生素D族化合物的各种生物活性和医药用途的化合物的特征是在24碳原子上有甲基或羟基取代基，由此使该中心具有手征性。例如已知的维生素D2代谢物，25-羟基维生素D2和1α，25-二羟基维生素D2。它们都具有在24碳原子上有甲基取代基的特征。在这些化合物中，其中心为(24S)-构型。已由化学合成的方法制备了这些代谢物相应的(24R)-差向异构体(其中，甲基取代基具有相反取向)。同样，在25碳原子上含手性中心的维生素D代谢物或类似物是已知的。例如，25，26-二羟基维生素D3，或1，25-二羟基-26-高维生素D3(US4，717，721)。已知侧链取代基的准确的立体化学可以对甾族化合物和特别对维生素D化合物的生物特性起重要影响。因此，在可能存在两种立体异构体的情况下，通常需要制备特殊的一种或两种中的另一种，而不是两种的混合物。由于甾族化合物和维生素D的侧链结构，选择一种立体异构体，而不要另一种异构体的特殊合成方法需要非精细的化学工艺，以确保一种差向异构体的选择生成。或者，否则当在得到的反应结果中形成了两种立体异构体时，就需要使用复杂和无效的分离工艺。制备甾族化合物或维生素D族化合物的侧链结构的已知方法中的一种〔例如，Kutner et al，J.Org，Chem.53，3450(1988)包括ArSO2CH2R(其中Ar代表芳基，和CH2R为烷基或取代的烷基，更详细的定义如下)类的芳基磺酰基衍生物和甾族化合物或维生素D-22-醛的缩合，如下面的反应式说明 其中N为甾族化合物或维生素D核。同样，相同的砜和甾族化合物或维生素D-22-甲苯磺酸酯的缩合，按反应得到相应的饱和侧链结构 在CH2R单元的结构上的变化是非常明显的，用上述缩合方法，可以构成大量不同的侧链。也可明显地看出，所需的甾族化合物或维生素D侧链具有特殊的立体化学取向(即(R)或(S)，但不是二者)的R中含有手性中心。(正如，例如，在24碳或25碳原子上)，然后在上述的缩合方法中，使用在R一部分带有所需的立体化学取向的手性中心的光学活性的ArSO2CHR反应剂是非常有利的。另一种方法，即使用外消旋ArSO2CH2R反应剂(即在R中的手性中心呈(R)-和(S)构型中的一种)可导致形成最终甾族化合物和维生素D产物的两种差向异构体，它们的分离非常困难和复杂，或用现行方法是不可能的。因此，在仅需要侧链的一种手性形式的情况下，按照上面指出的各种方法，有效地使用用于侧链结构的典型的ArSO2CH2R合成就需要制备这些光学活性的磺酰基合成物，即纯的(R)或(S)-差向异构体，而不是它们的混合物。以前的工作中，已经制备了某些光学活性的苯基烷基磺酰基衍生物，但这些制备方法包括了复杂的多级工艺〔Mori et al.，Tetrahedron lett.38 2099(1982);Sakahabara et al.，Heterocycles 17，301(1982);Ferraboschi and Santanicllo，Synth.Commun.14，1199(1984);Kociensky et al.，J Chem.Soc.Perkin Trans.1，834(1978);Masamune et al.，J.Am.Chem.Soc 107，4549(1985)〕。因此，鉴于特殊的甾族化合物侧链立体异构体-特别在维生素D族中的实际的药学重要性，需要有一种便利的制备光学活性的合适侧链的便利方法。本专利技术提供了一种新的和有效的制备(R)或(S)立体化学形式的手性侧链合成物的方法。这些侧链合成物，可按照已知方法用于构成在24碳原子或25碳原子位置上具有手性中心的甾族化合物或维生素D侧链。特别是，本专利技术提供形式如下的新的砜衍生物。ArSO2CH2R(R)和ArSO2CH2R(S)其中，Ar是芳基，R(R)是含有具有(R)立体化学构型的手性中心的烷基或取代烷基，R(S)代表在(S)立体化学构型中含手性中心的烷基或取代烷基。Ar的确切性质不是十分重要，最好代表简单的苯基中的一种，例如苯基，萘基、甲苯基或甲氧苯基，R是表示如下结构A和B定义的基团 其中，R1是氢、羟基和保护了的羟基。R2和R3除了它们不能是相同的外，分别选自C1-C4烷基，羟甲基，保护了的羟基-甲基和三氟甲基，其中A或B中的手性中心具有(R)-或(S)构型。使用在本专利技术说明书和权利要求书中的保护了的羟基是由任何普通的保护羟基的基，例如酰基、C1至C4烷基甲硅烷基或烷氧烷基衍生的羟基官能团。酰基是1至5个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等等，或芳族酰基，例如苯甲酰基或有硝基，卤素或甲基取代的苯甲酰基。C1至C4烷基甲硅烷基保护的基团包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基，二乙基甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基，和烷氧基烷基保护基团，包括甲氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。为了实现本专利技术方法的目的，C1至C4的烷基甲硅烷基或烷氧基烷基是较好的保护羟基的基。从上述结构清楚地看到，ArSO2CH2R砜，其中R代表A结构基团，用合适的甾族化合物或维生素D核偶合，提供了含有在24碳原子上有手性中心侧链的甾族化合物或维生素D产物，而用含上述B结构单元的砜进行偶合，产生的甾族化合物或维生素D产物在侧链的25碳原子上含有手性中心。本专利技术的方法利用了这样一个事实，即在硫原子上含有手性中心的旋光性的亚磺酸酯已经制出，并且是商业上可得到的，并且已经知道这些亚磺酸酯用立体化学转化法和格利雅试剂反应便可形成在相对于初始亚磺酸酯的硫原子来说已有立体转化的硫原子上具有手性中心的光学活性的亚砜。〔见，例如Axelrod et al.，J.Am Chem Soc.90，4835(1968);Drabowicz et al.，J.Org.Chem.47，3325(1982);Solladie，Synthesis 8，185(1981);Solladie，Chimia 48，233(1984)〕。本专利技术的方法利用了这种已知的化学方法生成能被分离的并能进一步被氧化成上述所需的光学活性砜的非对映立体异构的亚砜。制备这些光学活性砜合成物的新方法由一系列反应流程Ⅰ中所述的反应来说明。此制备方法包括反应和分离两步。制备方法中的第一步是在有机溶剂中，例如醚或苯溶剂，在由通式Ⅰ代表的外消旋格利雅试剂和通式2的光学活性亚磺酸酯间进行格利雅反应。在格利雅试剂中，R是如上定义的烃或取代的烃基，具有(R)-和(S)-构型的手性中本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下结构的光学活性的砜的制备方法：　　ＡｒＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｒ（＊）或ＡｒＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｒ（＊）　　其中，Ａｒ为芳基，Ｒ选自　　＊＊＊和＊＊＊　　其中Ｒ↑［１］选自氢、羟基和被保护的羟基；除了Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］不能是相同的外，分别选自Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］的烷基，羟甲基，被保护的羟甲基和三氟甲基，其中标在字母右下角的（＊）和（＊）分别表明Ｒ中的手性中心具有（＊）和（＊）立体化学构型，它包括结构为ＲＣＨ↓［２］ＭｇＸ，其中Ｒ基如上述定义和Ｘ为卤原子的外消旋格利雅试剂和结构为：　　Ａｒ＊＊＊－Ｏｙ的手性亚磺酸酯反应，其中Ａｒ基如上述定义，ｙ代表烷基或环烷基，此处的硫原子是具有（＊）或（＊）构型的手性中心，由此获得结构为　　Ａｒ＊＊＊－ＣＨ↓［２］Ｒ（Ｒ）和Ａｒ＊＊＊－ＣＨ↓［２］Ｒ（Ｓ）的非对映立体异构的亚砜的混合物，其中Ａｒ，Ｒ和字母右下角的（＊）和（＊）如上述定义，此处的硫原子是具有（＊）或具有（＊）构型的手性中心，和分离混合物，分别用有机过酸氧化每种非对映立体异构物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赫克托F迪卢卡，海因里希K施诺斯，卡托L帕尔曼，
申请(专利权)人：威斯康星旧生研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]