二元吲哚生物碱的制备方法技术

本发明专利技术涉及从如脱水长春花碱制备象长春花碱，异长春碱作为有效抗癌药物的二元吲哚生物碱的方法，其中在氧存在下加入三价铁离子和氢化物，以增加目标物的产率。经反应体系中再加入草酸离子，丙二酸离子，无机阴离子，氨基酸等能使产率进一步提高。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，如长春花碱或异长春碱，这是一类有效的抗癌药物。象通过脱水长春花碱(AVLB)的化学转化制备具有抗肿瘤活性的二元吲哚生物碱，如长春花碱(VLB)和异长春碱(LEU)的普通方法已在J.C.S.Chem.Commun.583，1979上公开。然而，目标物长春花碱(VLB)和异长春碱(LEU)等的产率很低，只有1～2%。同时，方法中所用的酶也在J.C.S.Chem.Commun.257，1979和phytochemistry26(12)，3233(1987)上公开。这些方法有许多不利因素，如产率很低，反应时间长等等。因此这些方法的工业化存在许多问题，不能令人满意。本专利技术的任务属于解决上述普通技术的问题。本专利技术的目的是提供一个工业上可行的制备工艺，用这套工艺，作为有效抗癌药物的，象长春花碱，异长春碱或其类似物这样的二元吲哚生物碱可以得到较高产率。为了达到上述目标，本专利技术采用如脱水长春花碱作原料，试验了几种类型的水解反应，氧化还原反应等。结果发现，有效的抗癌药物长春花碱(VLB)，异长春碱(LEU)等可以从脱水长春花碱(AVLB)开始，在三价铁和氧存在下，通过往含AVLB的溶液中加入氢化物，以高的产率一步合成。就完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及由通式(Ⅱ)表示的化 (其中R1代表氢原子，低级烷基，或甲酰基;R2代表低级烷氧羰基、或酰氨基;R3代表乙酰氧基，或羟基;R4代表羟基，R5代表乙基或者R4表示乙基，R5代表羟基)合物的制备方法，该方法使用通式(Ⅰ)表示的化合物或 (其中R1至R3的定义与通式(Ⅱ)相同)其盐作原料，其特征在于在氧的存在下加入三价铁离子和氢化物。根据本专利技术，一个典型的制备工艺可用下例来说明，其中以下述式(Ⅴ)代表的长春花碱(缩写为VLB，下同)〔式(Ⅴ)中，R1代表羟基，R2代表乙基〕和异长春碱(缩写为LEU，下同)〔式(Ⅴ)中R1代表乙基，R2代表羟基〕能用式(Ⅳ)表示的脱水长春花碱(缩写为AVLB，下同)作起始原料来合成。作为本专利技术的其它目标物，上述通式(Ⅱ)中R1是氢原子的化合物可包括如N-脱甲基长春花碱等，通式(Ⅱ)中R1是甲酰基的化合物可包括如长春花碱等。它们可用通式(Ⅰ)中相应的化合物作起始物来合成。 本专利技术可以用非常简单的工艺实施，即在氧存在下，往用适当溶剂溶有三价铁离子和通式(Ⅰ)表示的化合物或其盐的体系中加入氢化物。所用的三价铁可以是任何能溶于反应混合物中并参与反应的盐;尤其是氯化物，硫酸盐和硝酸盐最为合适。加入的量为比原料0.01-10，000倍摩尔过量，最好是1～2，000倍摩尔过量。本法所用的溶剂可举如下例子H2O，醇、如甲醇、乙醇等;THF，乙腈，DMF，DMSO，等等。其中的两种或两种以上混合的溶剂也可应用;最好是单一的H2O，或是混合溶剂H2O-甲醇。加入的氢化物可包括硼氢化钠、硼氢化钾、氰代硼氢化钠以及硼烷的氨合物。氢化物加入的量是相对于三价铁0.05～10倍摩尔过量，最好是0.1～5倍摩尔过量。氧源可以是氧气或用惰气冲稀的氧气，但通常宁愿用空气。对于一个最好的工艺，在加入氢化物之前，将含氧的气体通入反应溶液一定时间使反应溶剂中溶有适量的氧。反应的温度，从反应溶剂的熔点到将近50℃这样一个宽范围都可以，最好是-20～10℃。根据本专利技术，在制备过程中，进一步加入(ⅰ)草酸离子和/或丙二酸离子，(ⅱ)无机阴离子或(ⅲ)一种氨基酸，可进一步提高目标物的产率。至于上述的(ⅰ);(a)更愿意加入用通式(Ⅲ)表示的二羧酸或其盐，再加入氨基酸又更好，或者(b)宁愿加吡啶或其衍生物，并再加入氨基酸又更好，或(C) (其中R7和R9代表氢原子或低级烷基;R6和R8代表氢原子或低级烷基，或者一起形成双键)宁愿加无机阴离子，再加氨基酸会更好，或(d)加入氨基酸更好。对于上述(ⅱ)再加入氨基酸更好。草酸离子和丙二酸离子可以是任何能溶于反应溶剂，并与三价铁形成络合物的草酸离子和丙二酸离子。但是，如果加入游离的草酸和丙二酸，则需要再加等当量的合适碱到游离酸中。加入草酸离子的较好例子可包括，象盐类的碱金属盐，如Li盐，Na盐，K盐等等;铵盐，烷基铵盐，加入量为比三价铁盐的0.1-10倍摩尔过量，最好是1至4倍摩尔过量。而且如同加入草酸离子和/或丙二酸离子和三价铁离子，加入预先制好的三价铁-草酸络盐和/或三价铁-丙二酸络盐是更好的工艺之一。三价铁-草酸络盐可举例子如下如(NH4)3Fe(C2O4)3，K3Fe(C2O4)3，等等;丙二酸盐的络盐包括象(NH4)3Fe(C3O4)3，K3Fe(C3H2O4)3，等等。无机阴离子没有特殊限制，但是象CO2-3和PO3-4这类形成不溶性铁盐者除外。在本专利技术中，最好是Cl-，Br-，I-、SO2-4等等。提供无机阴离子的盐的类型可以是任何能溶于反应溶剂中的盐，尤其以铵盐、烷基铵盐及碱金属盐为好。加入的量是以三价铁为基准，0.1-100倍摩尔过量，最好是1-10倍摩尔过量。氨基酸可以是任何氨基酸，但以低分子量的为好，如甘氨酸等，最好是甘氨酸和N-甲基-甘氨酸。加入的量以三价铁为基准是0.01至1，000倍摩尔过量，最好是1-10倍摩尔过量。式(Ⅲ)表示的化合物包括马来酸，甲基顺丁烯二酸，琥珀酸，衣康酸，但并不局限于列举的化合物。特别是马来酸和琥珀酸可作为最佳例子。这些化合物最好是以盐的形式加入，盐的种类是任意的，当然最好是铵盐，烷基铵盐。如果加入一种游离盐，则还需加入一种与游离酸等当量的合适的盐等。加入的羧酸离子量为三价铁的0.1～3倍摩尔过量，最好是0.3-2倍摩尔过量。吡啶或其衍生物包括吡啶衍生物，如吡啶，烷基吡啶等;α，α′-双吡啶衍生物，如α，α′-双吡啶，烷基-α，α′-双吡啶衍生物等。尤其以α，α′-双吡啶衍生物为好。加入量为三价铁0.01-10倍摩尔过量，最好是0.1-3倍摩尔过量。根据本专利技术，这一制备工艺可以连续化;方法是使各种(Ⅰ)类化合物，氢化物，氧，和三价铁包含在两种或多种溶液中，然后让所说的两种或多种溶液互相连续接触，或者最好是让含有氧-三价铁-(Ⅰ)类化合物的溶液与含有氢化物的溶液连续接触。这一连续的制备工艺可以通过极简单的操作来实施，例如将上述的两种或多种溶液同时连续地喂入反应柱一端的入口，使其互相接触混合，溶液通过反应柱后，反应结束，这样在反应柱另一端的出口处连续获得反应混合物。通过往连续工艺中接触和混合的任一溶液中加入选自吡啶衍生物，无机阴离子，由式(Ⅲ)表示的二羧酸或其盐，氨基酸，并同时加入草酸和/或丙二酸中的一种或多种成分可使目标物的产率显著增加。通常，这些加入的成分最好是加到含有三价铁离子的溶液中。然而，加入的方法是不受限制的。把这些成分加到接触的两种或多种溶液的任意一种里，产率的增加与上述的相近。然而，通过结合使氢化物急速减少的加入方式应避免。吡啶衍生物可以是任意的，最好是吡啶，烷基吡啶，α，α′-双吡啶，烷基α，α′-双吡啶类;它加入的量是三价铁的0.01-10倍摩尔过量。事先通入含氧气体，使氧适当溶于要接触的任何溶液中较好。反应溶液接触的时间是0.1秒至60分钟，最好是1秒至10分分钟。反应容器可以是任何形状;柱形反应器特别适合。与普通方法相比，例如从脱水长春花碱(AVL本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅱ）表示的化合物的方法，用通式（Ｉ）＊＊＊［Ⅱ］（其中Ｒ↓［１］代表氢原子，低级烷基或甲酰基，Ｒ↓［２］代表低级烷氧羰基或酰胺基，Ｒ↓［３］代表乙酰氧基或羟基，Ｒ↓［４］代表ＯＨ基，Ｒ↑［５］代表乙基或Ｒ↓［４］代表乙 基，Ｒ↓［５］代表羟基）表示的化合物或其盐作原料，其特征在于，在＊＊＊［Ｉ］（其中Ｒ↓［１］至Ｒ↓［３］的定义与通式（Ⅱ）相同）合成（Ⅱ）的过程中，在氧的存在下，加入三价铁离子和氢化物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：坂本直哉，丹弘明，秦英一郎，木原则昭，
申请(专利权)人：三井石油化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]