拆分顺式3-氨基-4[2-(2-呋喃基)乙-1-基]-1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮的方法技术

本文介绍由（－）－２，３∶４，６－二－０－异亚丙基－２－酮－Ｌ－古洛糖酸水合物（ＤＡＧ）拆分顺式αα／ββ－３－氨基〔２－（２－呋喃基）乙－１－基〕－１－甲氧羰基甲基－氮杂环丁－２－酮的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一种重要的临床试验选择物(6R，7S)7-(R)-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-氮杂双环-辛-2-烯-8-酮-2-羧酸(loracarbef)可通过各种方法合成。最值得推荐的一种可能实施loracarbef全合成的方法，参见Evans和Sjogren的美国专利第4，665，171号。Evans和Sjogren的方法提供一种手性2+2(乙烯酮加亚胺)环加成法，因此形成各种各样的手性顺式β-内酰胺。但是，Evans和Sjogren为用席夫碱按2+2环加成利用下式所示手性助剂提供了方法 式中X′是氯、溴、三氟乙酰氧基、或-OP(＝)X2，其中X是囟素。上述手性助剂是由L-苯基甘氨酸7步合成的。环加成结果提供下式化合物 式中Ar是苯基，C1-4烷基苯基，囟代苯基、C1-4烷氧基苯基，萘基，噻嗯基，呋喃基，苯并噻嗯基，或苯并呋喃基;R是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，或囟代苯基;Y是-CH＝CH-或-CH2-CH2-;R′是苯基，C1-4烷基苯基，C1-4烷氧基苯基，囟代苯基，呋喃基或萘基。Evans和Sjogren方法的明显缺点是所采用的起始原料L-苯基甘氨酸相当昂贵，并且手性助剂是以线性型若干步骤合成的，此外，利用Li/NH3/t-C4H9OH排除和废弃该手性助剂，以提供游离3-氨基-氮杂环丁酮。作为一种非手性法，Hatanaka等人(见Tetrahedron Letters Vol.24，No.49，4837-4838页，1983年)提供一种通过2+2环加成制备3-羟基(±)-1-碳酰头孢菌素的方法，几乎与Evans和Sjogren法一样，只是不采用手性助剂作为乙烯酮源。Hatanaka法提供许多如Evans和Sjogren法合成的相同的中间体(非手性型钠长石)。非手性合成的优点是合成步骤和起始原料均较经济。但是，为得到无α，α异构体的所需β，β异构体必须要有拆分步骤。按本专利技术方法可将顺式3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮拆分成它的对映体顺式α，α和顺式β，β组分，而不需要的顺式α，α对映体可用含(-)-2，34，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)从溶液选择结晶，由此提供含所需顺式β，β对映体比例较高的母液。本专利技术提供一种拆分由下式两种对映体表示的顺式α，α/β，β氮杂环丁酮的方法 该方法可得到无其他成份的纯旋光异构体，所述方法包括至少0.5摩尔当量(-)-2，34，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)与式(Ⅰ)和式(Ⅱ)对映体的极性有机溶液混合，产生不溶性式(Ⅱ)的盐，经排除而提供式(Ⅰ)对映体比例较高的溶液。因此，本专利技术提供一种方法利用市售得到的(-)-2，3∶4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物(DAG)(Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley，NJ生产)，以高产高纯度选择结晶出上述式Ⅱ化合物的盐，然后可用机械方法将其去除，从而得到异构体(Ⅰ)比例很高的溶液。根据这一方法，一部分式(Ⅰ)和(Ⅱ)的外消旋混合物溶解于浓度约1至2摩尔的极性有机溶剂中，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或乙腈。所得溶液与含0.5至1.0当量DAG的相同溶剂的1-2摩尔溶液混合。异丙醇是最佳溶剂，另外可加入至多50%非极性稀释剂(例如庚烷)，以促进结晶，然后，最好使所得溶液接种晶体的式(Ⅱ)DAG盐。但是，胺盐的选择结晶无需引入晶种，所得混合物可以结晶，接着收集得到的式(Ⅱ)DAG盐。一般得到的式(Ⅱ)的盐，产量和对映体纯度均极高，因此，余留的母液大大提高了式(Ⅰ)化合物的难度。最后，可用常规方法从余留的溶液中回收已拆分的游离胺(Ⅰ)。提供一种方法L(+)-酒石酸溶于水和异丙醇混合物的浓溶液可与式(Ⅰ)溶液混合，而以产量和对映体纯度均极高地结晶出式(Ⅰ)的L(+)酒石酸盐。这一方法可参见美国专利申请序列号07/386664。用常规方法可将上述方法形成的式(Ⅱ)的非对映体盐与拆分混合物分离，并从盐中回收游离氨基氮杂环丁酮。例如，在水介质中，使分离的盐与碱反应，形成可以用水不溶混溶剂从水相提取的游离胺，所述水不溶混溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷。该方法提供了高度分离的两种对映体氮杂环丁酮，明显过量的对映体产物。此外，式(Ⅰ)的溶液可用于后续加工工序，因此，本专利技术可用于提供高对映体纯度的β，β异构体(I)1-碳(脱硫)cephems全合成所必须的步骤。下述实施例进一步阐述本专利技术，并不构成对本专利技术任何方面的限制。实施例1称重DAG(2，3，4，6-二-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸水合物)(0.5846gm，0.002摩尔)，放入20ml小瓶中，加入外消旋顺式-3-氨基-4--1-甲氧基羰甲基-氮杂环丁-2-酮(0.50gm，0.002摩尔)的乙醇(2ml)溶液，另用2ml乙醇洗涤，升温至40℃得到澄清的黄色溶液，冷却，形成大量沉淀，放在冰箱中静置过夜，真空过滤出晶体，用少量冰冷却的乙醇洗涤，真空干燥，得0.1879gm、0.0003568摩尔，得率为17.84%(50%是预期的最大得率)。手性测定显示0.2%β，β异构体和99.8%α，α异构体，对映体过量为(-)99.6%。在确认的大规模实验中，将8.63gm(0.0342摩尔)外消旋顺式氨基氮杂环丁二酮溶解于乙醇(20ml)中，滴加到DAG(10gm，0.034摩尔)的乙醇(40ml)溶液中，室温下搅拌过夜，不致形成晶体，该混合物种入第一试验的晶体，并于0℃冷冻3小时固化。滤出晶体，用少量冰冷却的乙醇洗涤、干燥，得到6.27gm，0.0119摩尔，得率为34.8%(50%为最大值)。手性测定0.7%β，β，99.3%α，α;对映体过量为(-)98.6%。实施例2将38.58g(0.132摩尔)DAG试样溶解于150ml异丙醇中，升温至约40℃，加入0.2摩尔顺式3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮的200ml异丙醇溶液，所得溶液接种顺式-α，α-3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基-氮杂环丁-2-酮的DAG盐的真实晶体，然后加热至45℃，另加50ml异丙醇，该溶液可在2个小时内缓慢冷却至30℃，于室温下静置过夜，然后在冰中冷却1小时至10℃，过滤，所得固体依次用100ml冷异丙醇、100ml异丙醇/己烷(1∶1)和100ml己烷洗涤，得到45.69g白色细晶固体(得率86.8%，手性测定(-)100%，效力测定102%αα异构体)。所得母液经真空蒸发，再溶解于200ml二氯甲烷中，用20ml水分层，水层用饱和碳酸钠溶液调至pH7，有机相用30ml含约1ml碳酸钠溶液的水洗涤，真空蒸发二氯甲烷相，得到31.1g油状物(81.8%对映体过量);效力测定＝84.1%ββ异构体。实施例3β，β异构体分离为酒石酸盐用40%碳酸钾水溶液(约69ml)的二氯甲烷(300ml)和水(50ml)的混合物中，处理外消旋顺式-3-氨基-4--1-甲氧羰基甲基氮杂环丁-2-酮的草酸盐，最终pH值约为7.4。分离含游离外消旋顺式3-氨基-4-甲氧羰基甲基氮杂环丁-2-酮的二氯甲烷层，用水洗涤，真空排除溶剂，得到55.81gm油状物，将其溶解于温热(45℃)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拆分顺式αα／ββ－３－氨基－４［２－（２－呋喃基）乙－１－基］－１－甲氧羰基甲基－氮杂环丁－２－酮成为其组分对映体的方法，该方法包括下列步骤：（ａ）在溶剂中，顺式αα／ββ外消旋物与至少约０．５摩尔当量（－）－２，３：４，６－二－ ０－异亚丙基－２－酮－Ｌ－古洛糖酸水合物反应；（ｂ）分离由此形成的α，α异构体的不溶性（－）－２，３：４，６－二－０－异亚丙基－２－酮－Ｌ－古洛糖酸水合物盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰A里克，伊安G赖特，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]