一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体，所述纳米递送载体为采用苯硼酸和γ

【技术实现步骤摘要】
一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]肝细胞癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。化疗是对不能切除的晚期肝内疾病的主要治疗方法，而化疗药物通常会引起全身效应、不可逆毒副作用、体内多药耐药风险等问题。肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是肿瘤细胞赖以生存的场所，肿瘤微环境响应型纳米载药体系则是根据TME特点设计，在TME敏感性环境中结构、性质等发生响应性变化，从而提高靶向性并实现药物的集中定位释放。
[0003]近年来，纳米载体显示出对肿瘤的有效选择性和高载药率的巨大潜力，但是这些纳米载体被内化到肿瘤组织中时，它们会遇到如何将药物快速释放到细胞质的问题。为了应对这一挑战，技术人员对肿瘤微环境如(pH、氧化还原、酶敏感等)的纳米颗粒进行了广泛研究，以促进药物传递到肿瘤靶向位置，提高治疗效果。在这些微环境信号中，低pH值(6.5)和ROS浓度(50～100μM)是对纳米载体明显的内源性刺激，这种刺激可以以特定的控制方式导致纳米载体的不稳定性，进一步导致封装药物的快速释放；但是目前的药物递送系统在载药量、生物相容性和主动靶向性等方面性能并不能很好的满足需求。
[0004]因此，能够提供一种载药量高、生物相容性好、微环境敏感及主动靶向型的氧化还原及主动靶向性的纳米药物递送系统及其制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供了一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体及其制备方法，本专利技术以PBA、γ
‑
PGA作为修饰剂对COS进行修饰，用作递送载体，该制备方法简单，所得的PBA
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COS/γ
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PGA、DOX@PBA
‑
COS/γ
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PGA样品粒径分布均匀、理化性质稳定，载体对DOX的包封率、装载量高，并能实现在模拟肿瘤微环境中的响应性释药，对HepG2细胞的毒性作用显著优于HeLa细胞和MCF
‑
7细胞，实现对肝癌细胞的靶向作用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体，所述纳米递送载体为采用苯硼酸和γ
‑
聚谷氨酸修饰壳寡糖所得。
[0008]本专利技术以PBA、γ
‑
PGA作为修饰剂对COS进行修饰，其中，天然阳离子碱性低聚糖
‑
壳聚糖低聚糖(COS)因其易吸收、可生物降解、无毒等特点，被广泛应用于纳米药物载体，并可进行功能修饰进行靶向给药，特别是COS脱乙酰后带正电，可与带负电的细胞膜相互作用，在抗肿瘤治疗中具有良好的细胞亲和力；糖抗原
‑
唾液酸(SA)是一种碳水化合物抗原，在人宫颈癌细胞系(HeLa)和人肝细胞细胞系(HepG2)等肿瘤细胞表面过表达，而在人乳腺癌细胞系(MCF
‑
7)中低表达，而无毒、廉价、非免疫原性的苯硼酸(PBA)可与SA通过可逆共价
作用形成共价键，对SA具有较高的亲和力和选择性，除了主动靶向外，PBA对活性氧的敏感性使其具有氧化还原特性；γ
‑
谷氨酰基转移酶(GGT)在肝癌和病毒性肝炎中过表达，它是γ
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谷氨酰基循环中重要的活性酶，有助于肝细胞癌的早期分析，聚(γ
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谷氨酸)(γ
‑
PGA)是一种免疫原性、生物相容性、生物降解性和无毒的天然聚合物，可减少与生理成分的非特异性相互作用，并通过静电相互作用部分屏蔽纳米颗粒表面的过多正电荷。
[0009]靶向纳米载体识别肿瘤细胞的效果受多个因素的影响，如配体与受体的结合亲和力、受体的分布和密度、内吞率和肿瘤分期等，这些都取决于受体的表达水平，为了解决上述问题，本专利技术纳米递送载体通过利用肿瘤微环境氧化还原特性将药物引导至精确的位置，从而提高药物的治疗效果，通过将主动靶向和氧化还原结合到药物递送系统中，可以将治疗剂高效递送至靶位，从而实现癌症治疗的高效率。
[0010]优选的，所述壳寡糖和所述苯硼酸通过聚合法连接后，再与所述γ
‑
聚谷氨酸进行离子交联即可。
[0011]本专利技术将COS和PBA原子转移自由基聚合法连接生成PBA
‑
COS，PBA的引入赋予纳米载体主动靶向和氧化特性；其次，γ
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PGA、PBA
‑
COS、TPP通过离子交联生成纳米载体PBA
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COS/γ
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PGA，并与DOX共交联可形成纳米药物递送系统DOX@PBA
‑
COS/γ
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PGA，γ
‑
PGA的引入赋予纳米粒子酶响应特性，且交联剂TPP将DOX与纳米载体紧密连接，提高了药物的包封率和载药率，包封率高达93.74％，载药率高达28.84％。
[0012]优选的，所述纳米递送载体的粒径为140
‑
170nm。
[0013]优选的，所述氧化响应性基团为对ROS敏感的载体。
[0014]优选的，所述ROS响应性载体为苯硼酸/酯、芳基草酸酯、脯氨酸中的任意一种。
[0015]优选的，所述主动靶向响应性基团为对GGT敏感的载体。
[0016]优选的，所述GGT敏感性载体为γ
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PGA。
[0017]上述所述的一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体的制备方法，具体包括以下步骤：
[0018](1)在苯硼酸PBA和壳寡糖COS中加入引发剂后反应，得到PBA
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COS；
[0019](2)在所述PBA
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COS和γ
‑
聚谷氨酸γ
‑
PGA中加入交联剂后反应，得到一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体PBA
‑
COS/γ
‑
PGA。
[0020]优选的，步骤(1)所述苯硼酸PBA、所述壳寡糖COS和所述引发剂的摩尔比为1:1:1。
[0021]优选的，步骤(1)所述引发剂为硝酸铈铵。
[0022]优选的，步骤(2)所述PBA
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COS、所述γ
‑
聚谷氨酸γ
‑
PGA和所述交联剂的质量比为1:3:2。
[0023]优选的，步骤(2)所述交联剂为三聚磷酸钠。
[0024]优选的，步骤(2)所述反应的条件为：反应速率为600rpm，反应时间为3h。
[0025]如上述所述一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体或者如上述所述制备方法得到的一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体在制备抗肿瘤药物中的应用。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体，其特征在于，所述纳米递送载体为采用苯硼酸和γ
‑
聚谷氨酸修饰壳寡糖所得。2.根据权利要求1所述的一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体，其特征在于，所述壳寡糖和所述苯硼酸通过聚合法连接后，再与所述γ
‑
聚谷氨酸进行离子交联即可。3.根据权利要求1所述的一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体，其特征在于，所述纳米递送载体的粒径为140
‑
170nm。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)在苯硼酸PBA和壳寡糖COS中加入引发剂后反应，得到PBA
‑
COS；(2)在所述PBA
‑
COS和γ
‑
聚谷氨酸γ
‑
PGA中加入交联剂后反应，得到一种主动靶向性和氧化还原敏感型纳米递送载体PBA
‑
COS/γ
‑
PGA。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔兰，徐晴晴，杨硕晔，张鹏帅，屈凌波，娄卫爽，
申请(专利权)人：河南工业大学，
类型：发明
国别省市：