一种恶拉戈利钠中间体合成方法技术

本发明专利技术涉及一种恶拉戈利钠中间体合成方法，合成中间体A使用丙二酸(环)亚异丙酯作原料生成的乙酰基米氏酸与化合物3进行氨解，关环成嘧啶，减小杂质A的生成，并且增加一步精制，可以完全去除杂质A；合成中间体B进行氨酯交换时，缓慢滴加化合物5，能减少杂质B的生成，增加一步精制，可以完全去除杂质B；在保证精制收率90％以上的情况下，提高了后续加工的产率和纯度。和纯度。和纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种恶拉戈利钠中间体合成方法


[0001]本专利技术涉及一种恶拉戈利钠中间体合成方法，属于医药


技术介绍

[0002]噁拉戈利钠(Elagolix Sodium)是一种促性腺激素释放激素拮抗剂，商品名为Orilissa。噁拉戈利是首个也是唯一一个口服非肽类小分子GnRH受体拮抗剂，用于治疗与EMs(子宫内膜异位症)相关的中度至重度疼痛，该药通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导，使性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度降低，从而达到EMs的缓解。
[0003]该化合物的化学名称为：4
‑
[[(1R)
‑2‑
[5
‑
(2
‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基)
‑3‑
[[2
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)苯基]甲基]‑4‑
甲基
‑
2,6
‑
二氧嘧啶
‑1‑
基
‑1‑
苯乙基]氨基]丁酸钠，结构式如下：
[0004][0005]专利WO2005107165A1公开了噁拉戈利钠的一种合成路线：
[0006][0007]此路线报道了合成了恶拉戈利钠的一种方法，为我们的合成提供了一条有价值的参考路线。但该方法存在一些不足之处：(1)该路线中，多步反应产物涉及柱层析纯化，在实际生产过程中极为不便；(2)使用双乙烯酮，属于易爆有毒物质，不利于工业化生产。(3)芳基硼酸的Suzuki偶联需要使用摩尔量为10％的Pd(PPh3)4作为催化剂，该催化剂价格较高，且用量较大，不利于控制生产成本。
[0008]专利WO2009062087A1、WO2019128983A1、WO2018198086A1、CN109970663A等报道了另一种噁拉戈利及中间体合成方法：
[0009][0010]该方法在之前路线上做了优化，但该方法存在一些不足之处，(1)成嘧啶环时收率不高，且会产生异构体；(2)该路线中，多步反应产物使用柱层析进行纯化，不适合应用于大量生产。
[0011]专利CN 108586359 A报道了另一种噁拉戈利及中间体合成方法：
[0012][0013]该路线提供了两种合成对苯二甲酸单苄酯的方法，但该路线整体也存在一些不足，原料2
‑
氟
‑6‑
三氟甲基苄溴和5
‑
溴
‑6‑
甲基尿嘧啶价格昂贵，生产过程中成本过高，且5
‑
溴
‑6‑
甲基尿嘧啶中N
‑
1和N
‑
3都具有亲核活性，因此反应选择性难以控制。
[0014]总结并分析以上内容，我们归纳出合成恶拉戈利钠需要涉及到的两个重要关键中间体A和中间体B，如下式所示：
[0015][0016]目前已有制备中间体A的方法有很多，主要问题有：1、使用双乙烯酮，属于易爆有毒物质，2、使用乙酰乙酸叔丁酯需要高温回流，收率普遍不高3、不可避免会生成大量异构体杂质A1(5～10％左右)。
[0017]基于此，提出本专利技术。

技术实现思路

[0018]本专利技术针对现有技术存在的不足，提供了一种恶拉戈利钠中间体合成方法，具体技术方案如下：
[0019]经过筛选及优化，使用1
‑
[2
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)苄基]脲(化合物3)与5
‑
乙酰基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二恶烷
‑
4,6
‑
二酮(化合物2)反应成嘧啶，降低杂质A的生成，增加一步精制，可以完全将其去除。
[0020][0021]关于中间体B的合成，在已有的报道中，使用到化合物5，
[0022][0023]由于化合物5中Boc的羰基氧易进攻
‑
OMs上的碳，所以会生成杂质，随着反应往后进行，也会以杂质A或者其盐的形式存在下去。
[0024]杂质B1的生成机理如下：
[0025][0026]本专利技术提供一种高纯度的噁拉戈利钠中间体的合成方法，其要解决的是通过控制几个关键工段的杂质，已达到制备高纯度恶拉戈利钠中间体的目的。
[0027]首先，本专利技术提供一种中间体A(结构式如式A所示)的合成方法，并提供与其相关的异构体杂质，所述杂质具有杂质A1(结构式如式A1所示)的结构或其盐，结构式如下：
[0028][0029]当所述恶拉戈利钠中间体为中间体A时，最终合成得到的混合物是包含杂质A1的化合物或其盐和中间体A或其盐，其中，杂质A1的质量百分比小于等于0.10％；如式A所示的中间体A所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱，质谱等物质鉴定方法测试确认。
[0030]涉及到的恶拉戈利钠关键中间体A的合成方法如下：
[0031](1)、中间体A的合成方法：化合物1(结构式如式1所示)，乙酸乙酯，三乙胺，4
‑
二甲氨基吡啶混合后，在0～10℃的温度下滴加醋酐，反应2h，反应结束后降温，过滤，再加水溶解后滴加37％盐酸，调至pH<2，过滤，干燥，得到化合物2(结构式如式2所示)；
[0032][0033](2)、将化合物2与化合物3(结构式如式3所示)、甲苯混合，加热至70～75℃，搅拌2h，在70～75℃滴加甲磺酸后反应，反应结束后降温至室温，过滤，用异丙醇打浆，抽滤，干燥，得到中间体A粗品；
[0034][0035](3)、将中间体A粗品精制一次，得到中间体A。
[0036](4)、进一步的，步骤(1)中的化合物1、乙酸乙酯、三乙胺、4
‑
二甲胺基吡啶、醋酐、
水和37％盐酸的用量比为：5.0kg：13.5kg(15L)：5.3kg：0.2kg：5.3～5.5kg：25kg：5.3kg。
[0037](5)、进一步的，步骤(2)中的化合物2、化合物3、甲苯、甲磺酸的用量比为：4.0kg：5.7kg：34.9kg(40L)：2.0kg。
[0038](6)、进一步的，步骤(3)中精制操作包括如下步骤：
[0039]中间体A粗品、异丙醇、水混合，升温至75～80℃，搅拌30min，缓慢降温至0～5℃，抽滤，干燥，得到中间体A；其中，中间体A粗品、异丙醇、水的用量比为：7.2
‑
7.8kg：15.7kg(20L)：4kg。
[0040]其次，本专利技术提供中间体B(结构式如式B所示)的合成方法，并提供与其相关的杂质，所述杂质具有杂质B1(结构式如式B1所示)的结构或其盐，结构式如下：
[0041][0042]当所述恶拉戈利钠中间体为中间体B时，最终合成得到的混合物是包含杂质B1的化合物或其盐和中间体B或其盐，其中，杂质B1的质量百本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：所述恶拉戈利钠中间体为如式A所示的中间体A或如式B所示的中间体B，当所述恶拉戈利钠中间体为中间体A时，最终合成得到的混合物是包含杂质A1的化合物或其盐和中间体A或其盐，其中，杂质A1的质量百分比小于等于0.10％；当所述恶拉戈利钠中间体为中间体B时，最终合成得到的混合物是包含杂质B1的化合物或其盐和中间体B或其盐，其中，杂质B1的质量百分比小于等于0.10％；
2.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：当所述恶拉戈利钠中间体为中间体A时，中间体A的合成方法包括以下步骤：步骤S1、如式1所示的化合物1、乙酸乙酯、三乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶混合后，在0～10℃的温度下滴加醋酐，反应2～3h，反应结束后降温，过滤，再加水溶解后滴加浓盐酸，过滤，干燥，得到如式2所示的化合物2；步骤S2、将化合物2与如式3所示的化合物3)、甲苯混合，加热至70～75℃，搅拌2～3h，在70～75℃滴加甲磺酸后反应，反应结束后降温至室温，过滤，用异丙醇打浆，抽滤，干燥，得到中间体A粗品；步骤S3、将中间体A粗品精制一次，得到中间体A。3.根据权利要求2所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤S1中，化合物1、乙酸乙酯、三乙胺、4
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二甲胺基吡啶、醋酐、水和盐酸的质量比为5:13.5:5.3:0.2:(5.3～5.5):25:5.3。4.根据权利要求2所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤S2中，
化合物2、化合物3、甲苯、甲磺酸的质量比为4:5.7:34.9:2。5.根据权利要求2所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤S3中，精制操作包括如下步骤：将中间体A粗品、异丙醇、水混合，升温至75～80℃，搅拌30m...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴其华，葛德培，李强，汪仁仲，
申请(专利权)人：安徽联创生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：