二氮杂双环化合物的制备方法技术

式（Ⅰ）所示的外消旋的和光学活性的吡啶并（１，２－α）吡嗪衍生物，它们可用作抗抑郁药和抗焦虑药；一些中间体化合物；上述式（Ⅰ）化合物的制备方法。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些具有式(Ⅰ)结构的外消旋的和光学活性的吡啶并〔1，2-a〕吡嗪衍生物，它们可用作抗抑郁药和抗焦虑药;本专利技术还涉及具有下述式(Ⅱ)和(Ⅲ)结构的中间体。焦虑和抑郁是常见的普通疾患，但相当多的一部分人遭受其危害。这些病症常常同时出现在同一个人身上。多年来，已经知道，人的焦虑症状常常可通过服用一些在本文中称之为抗焦虑药的化学物质而缓解。在现代医学实践中，广泛使用的一类抗焦虑药为苯并二氮 类如安定，但这些产品具有某些副作用如不希望有的镇静作用。最近，公开了一些作为抗焦虚药的1-(2-嘧啶基)-4-〔4-(环酰亚胺基)丁基〕哌啶衍生物，它们一般没有这些镇静副作用。其中包括busipirone，其环酰亚胺基为4，4-四亚甲基-哌啶-2，6-二酮-1-基(Wu等人，美国专利3，717，634和3，907，801;Casten等人，美国专利4，182，763);gerirone，其环酰亚胺基为4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮-1-基(Temple，Jr.，美国专利4，423，049);以及ipsapirone，其环酰亚胺基为1，1-二氧代苯并〔d〕异噻唑-3(2H)-酮-2基(Dompet等人，德国专利公开3，321，969-Al).也可参见Ishizumi等人，美国专利4，507，303和4，543，355;Freed等人，美国专利4，562，255;Stack等人，美国专利4，732，983;及New等人，美国专利4，524，026。这些药剂如busipirone和gepirone现已表明具有抗抑郁活性。参见文献Schweizer等人，Psychopharm.Bull.，V.22，PP.183-185(1986)，及Amsterdam等人，Current.Therap.Res.，V.41，pp.185-193(1987)。也可参见Stach，美国专利4，788，290，其中描述了一些兼有抗焦虑和抗抑郁活性的2-嘧啶基哌嗪衍生物。本专利技术的二氮杂双环化合物在体内通常表现出对多巴胺能系统刺激很小，这在临床上反映在减小的或最小的神经副作用上。本专利技术涉及一些二氮杂双环化合物，即式(Ⅰ)的外消旋的或光学活性的化合物及其可药用的酸加成盐， 式中X为N或CH; Z为 ，SCH2，OCH2，-Y1(CH2)n或在碳原子上最多有两个甲基取代基的Y1(CH2)n;n为1或2;及Y1为CH2，NH或NCH3。从容易制备且具有高活性考虑，式(Ⅰ)化合物中Y最好为 在该小类中，无论X为何基团，最好的Z为CH2CH2，较好的X为N。就其最大抗焦虑活性来说，具有式(Ⅰ)结构的绝对立体化学的光学活性化合物较好。最好的化合物为7S，9aS-2-(2-嘧啶基)-7-(琥珀酰亚胺基甲基)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪，即式(Ⅰ)中X为N，Y为下式的光学活性化合物， 式中Z为Y1(CH2)n，Y1为CH2及n为1。此处所用的命名法为I.U.P.A.C.，Nomenclature of Orgamic Chemistry，1979 Ed.，Pergammon ess，New York。本专利技术的二氮杂双环化合物母核的另一些名称为全氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪，2，4a-二氮杂全氢萘，及1，4-二氮杂双环〔5.5.0〕癸烷。所述的可药用的酸加成盐包括，但不限于，与HCl，HNO3，H2SO4，H3PO4，PCH3C6H4SO3H或HOOCCH2CH2COOH形成的盐。本专利技术还包括，在可药用载体中含式(Ⅰ)化合物作为必需活性成分，其用量已达到有抗焦虑或抗抑郁作用的药物组合物，以及给人服用抗焦虑或抗抑郁有效量的式(Ⅰ)化合物、治疗人类过度焦虑抑郁症的方法。本专利技术还涉及式(Ⅱ)所示的外消旋中间体化合物， 其中，第一组中，A为氢;B为(C1-C3)烷氧羰基;及X1为C＝0;在第二组中，A为氢或 ;X为N或CH;X1为CH2;及B为HOCH2;和在第三组中，A为 ;X1为CH2;B为Y2CH2;Y2为HO-，RSO2O-，H2N-，N3-或 R为(C1-C3)烷基，苯基或甲苯基;本专利技术还涉及式(Ⅲ)的光学活性化合物， 式中X为N或CH;Y3为HO-，RSO2O-，R1COO-，或H2N-，R为(C1-C3)烷基，苯基或甲苯基;及R1为(C1-C3)烷基。Y3是H2N时，本专利技术也包括上述化合物(Ⅲ)的光学活性酸盐。较好的盐是与(-)-扁桃酸形成的盐。上述式(Ⅰ)化合物可容易地用许多方法制备，一种较好的制备所有外消旋化合物和制备Y不是酰亚胺基的光学活性化合物的一般方法是用负离子Y-置换式(Ⅳ)的外消旋或光学活性化合物中的磺酸酯基， 式中R，X及Y如上限定，而Y-为盐MY中的负离子，MY中，M为最简单的碱金属如钠。当所需要的盐在市场上买不到时(情况往往就是这样)，可方便地就地以钠盐形式形成所需要的盐，例如，可通过氢化钠对式Y-H化合物进行不可逆的作用形成;或通过与碱如Na2CO3进行可逆反应形成，Na2CO3本身不是亲核的。通常该方法代表了这样一些置换反应。它通常在一种不参与反应的惰性溶剂中进行，最好是一种对质子有惰性的，并且酸性比化合物Y-H弱的溶剂中进行。本例中特别有用的溶剂是乙腈和二甲基甲酰胺。该方法中，温度通常不是严格的，但是，为了在适当短的时间内达到完全转化，高温如90-120℃通常是较好的。同时为了驱使第二级置换反应在适当时间内达到完全，在该方法中，通常使反应物之一的摩尔数过量，通常是使更容易得到的盐，MY，过量。在该方法中，较好的R为甲基，因为甲磺酸酯容易制备，并且甲磺酸负离子易于置换。产物可用常规的浓缩，蒸发，萃取，层析及结晶方法分离，如果需要直接形成酸加成盐，可以加入一定量的适当的酸，例如，若需要一盐酸盐，则可加入1摩尔HCl。在上文和其它地方所用的，术语“反应惰性”溶剂是指这样一种溶剂，它不以某种方式与反应物，试剂，中间体或产物相互作用，而对所需产物的产量产生不利影响。第二种制备式(Ⅰ)化合物的一般方法是使式(Ⅴ)醇与式YH杂环或酰亚胺(其中Y如上所限定)进行直接偶联， 式中X如上限定。较好的偶联剂为偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦的约1∶1(摩尔)混合物，在等摩尔量的YH和醇(Ⅴ)偶联中，所用这些试剂的量约为2-2.1摩尔。较好的溶剂是相对极性的醚如四氢呋喃，二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃最好。温度要求不严格，尽管为了在适当时间内达到完全反应，略微提高的温度(如四氢呋喃的回流温度)较好。式(Ⅰ)中Y为酰亚胺基的化合物一般也可由相应的式(Ⅵ)胺与式(Ⅶ)的酸酐反应制备， 式中X和Z定义如上。这是制备式(Ⅰ)中Y为酰亚胺基的化合物(不包括其中Z含有NH基的那些化合物，此时该酸酐有聚合倾向)的较好方法。根据此方法，它是在反应惰性溶剂中将通常约等摩尔量的胺(Ⅵ)和酸酐(Ⅶ)加热到约100-160℃进行的。特别合适的溶剂为沸程约为138-142℃的混合二甲苯。该反应可方便地在所述混合甲苯的回流温度下进行。所需的上述各式(Ⅳ)，(Ⅴ)及(Ⅵ)所示的外消旋或光学活性的起始原料可通过一工艺流程1中概述的合成路线制备。虽然整个路线和各种中间体是新的，但各步化学反应一般相似于已知的化学转化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的外消旋或光学活性的化合物或其可药用酸加成盐的方法，＊＊＊－－－（Ⅰ）式中Ｘ为Ｎ或ＣＨ；Ｙ为＊＊＊Ｚ为＊＊＊，＊＊＊，ＳＣＨ↓〔２〕，ＯＣＨ↓〔２〕，－Ｙ↑〔１〕（ＣＨ↓〔２〕）ｎ或在碳原子上最多被两 个甲基取代的Ｙ↑〔１〕（ＣＨ↓〔２〕）ｎ；ｎ为１或２；及Ｙ↑〔１〕为ＣＨ↓〔２〕，ＮＨ或ＮＣＨ↓〔３〕；所述方法包括使式（Ⅶ）的外消旋或光学活性化合物，＊＊＊－－－（Ⅶ）式中Ｘ为Ｎ或ＣＨ；Ｙ↑〔４〕为ＨＯ－，ＲＳＯ↓ 〔２〕Ｏ－，或Ｈ↓〔２〕Ｎ－；及Ｒ为（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔３〕）烷基，苯基或甲苯基；（ａ）当Ｙ↑〔４〕为ＨＯ－时，与化合物ＹＨ（其中Ｙ如上限定）在偶联剂存在下反应，所述偶联剂为偶氮二甲酸二甲酯和三苯膦的１：１（摩尔）混合物；（ｂ） 当Ｙ↑〔４〕为ＲＳＯ↓〔２〕Ｏ－时，与用碱作用于化合物ＨＹ而形成的式Ｙ－负离子反应；或（ｃ）当Ｙ↑〔４〕为Ｈ↓〔２〕Ｎ－和Ｙ为酰亚胺时，与下式酸酐反应，＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：基沙安姆拉特拉尔迪沙伊，吉恩迈克尔布赖特，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]