新的依米立酮衍生物的合成及其抗癌活性的评估制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及其立体异构体，包括对映体、外消旋混合物、对映体的混合物或其组合，适用于治疗癌症疾病的用途。本发明专利技术还涉及一种包含上述化合物的药物组合物。化合物的药物组合物。化合物的药物组合物。化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的依米立酮衍生物的合成及其抗癌活性的评估


[0001]本专利技术涉及式(I)的化合物
[0002][0003]或其药学上可接受的盐，以及其立体异构体，包括单一对映体、外消旋混合物、对映体的混合物或其组合，其适用于治疗癌症疾病的用途。本专利技术还涉及一种包含上述化合物的药物组合物。

技术介绍

[0004]依米立酮(imipridone)是首创(first
‑
in
‑
class)小分子抗癌化合物，其包含具有较强的碱性的角状三环杂环框架，其中，两个骨架氮原子带有取代基[参照式(I)代表的一般结构]。这种定义明确的角状缩合骨架结构包含位置适当的理想数量的碱性中心以及内酰胺基，所述内酰胺基具有待调整的芳香环作为均匀分布的潜在结合点，使依米立酮具有多靶点特性和理想的药物特性，对其独特的作用机制至关重要。控制癌细胞关键信号通路的特定G蛋白偶联受体(GPCR)是ONC201(参考化合物1)的重要靶点，ONC201是第一个在临床开发中涉及的直接拮抗被称为DRD2多巴胺受体的GPCR的的依米立酮[1]。
[0005][0006]所述分子也已成为促凋亡蛋白肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其受体的有效激活剂，具有广泛的治疗指数[2
‑
4]。Kline等人公开了ONC201在一些恶性细胞系(如HCT
‑
116、HEPG
‑
2、MCF
‑
7和MDA
‑
MB
‑
468)中引发了对AKT和细胞外信号调节激酶(ERK)途径的双重抑制，并证明除了通过亚G1部分和半胱天冬酶(caspase)激活来衡量的细胞凋亡外，ONC201还能诱导细胞系中细胞周期停滞，这些细胞系早在处理后24小时进行测试[2]。
[0007]上述引用的参考文献[1
‑
4]仅涉及到ONC201，而没有公开其他依米立酮衍生物。
[0008]作者还证实，通过溴代脱氧尿苷(BrdU)标记实验，细胞的增殖受到ONC201的抑制，用这种依米立酮处理的反应是，早期细胞周期停滞导致48小时内存活细胞数量明显减少，甚至包括那些没有发生凋亡的细胞(如A
‑
549和SNV
‑
449)[2]。临床前研究已经证明，它是一种非常有前途的凋亡性抗癌剂，对多种癌症细胞系(包括如PANC
‑
1、HCT116、MDA
‑
MB
‑
23、
U87、HFF、MRC5和WI
‑
38)具有明显的活性[5
‑
8]。此外，在II期临床试验中，这种化合物已被证明有利于治疗各种晚期恶性肿瘤患者[9]。
[0009]关于上述参考文献[5
‑
9]，也可以说它们仅涉及到ONC201，而没有公开其他依米立酮衍生物。除了ONC201，Wagner等人公开了ONC201的一个异构体，所述异构体具有直链[4,3
‑
d]结构，因此所述异构体不涵盖于本专利技术的范围[5]。Zhe
‑
Zhu Jin等人公开了ONC201与AZD
‑
8055的用途，所述AZD
‑
8055为一种吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶衍生物，因此它不涵盖于本专利技术的范围[7]。
[0010]对类似物[10]的深入研究确定了一种名为ONC212(参考化合物2)的三氟甲基化衍生物，其作为一种更有效的依米立酮在GPCR靶向和肿瘤细胞死亡方面具有强化以及选择参与作用。
[0011][0012]这种化合物在纳摩尔浓度下对一些不同的恶性细胞系、实体瘤和血液学恶性肿瘤产生了明显增强的活性[10]。引用的参考文献[10]未公开这样的ONC201衍生物，所述衍生物在N
‑
7号位上有取代的苄基。
[0013]同样重要的是，ONC212在一些体内模型中对胰腺癌、黑色素瘤和肝细胞癌显示出更好的临床前疗效，所述模型包括ONC201
‑
抗性肿瘤，如PANC
‑
1和Capan
‑
2人胰腺癌异种移植模型[11]。上述参考文献[11]仅涉及ONC201及其衍生物ONC212，且其未公开其他依米立酮。Graves等人证明了ONC201和一些相关的类似物是ClpP的高效激活剂[12]。引用的参考文献[12]未公开N
‑
7位上具有二取代或三取代的苄基的ONC201衍生物。
[0014]由于有令人信服的临床前证据已经公开了TRAIL和牵涉到癌症的氧化还原信号通路之间的相互作用[17]，本专利技术的专利技术人在早期的工作中[21]试图确定具有含二茂铁取代基的抗增殖性依米立酮能够产生活性氧(ROS)，如一氧化氮、超氧阴离子和其他形式的自由基[18,19]，这些活性氧已被证明参与了导致细胞程序性死亡(凋亡)的生物调节过程[20]。基于参考文献[21]，从含二茂铁的伯胺和所选的苄胺开始，合成并测试了一小批含二茂铁的衍生物和纯有机类似物，包括ONC201和ONC212以作为不含ROS
‑
生成潜力的参考模型[21]。体外抗增殖测试的结果表明，尽管有机金属的依米立酮(特别是具有两个二茂铁单元的化合物(如7de))对人恶性细胞系HT
‑
29、HEPG2、PANC1、COLO205、A2058和EBC1与ONC201相比显示出明显的细胞毒性，但其效果远低于ONC212产生的那些效果。另一方面，事实证明，有机依米立酮7ah和7ai的效果与ONC212的那些效果相当[21]。
[0015]美国专利号US 10,239,877公开了一类新的4,7
‑
苄基取代的依米立酮衍生物，包括被称为ONC201的主导化合物和其一些另外取代的类似物。所公开的化合物是强有力的TRAIL诱导剂，可用于癌症治疗。
[0016]美国专利号US 9,376,437公开了下式的新的取代的依米立酮衍生物(参考式1)。
[0017][0018]其中，R1和R2独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、卤代烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷基硫基、烷酰基(alkanoyl)、巯基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、酰基和杂环基团，并且其中，当R1代表CH2‑
Ph时，R2不代表CH2‑
(2
‑
CH3‑
Ph)。在优选的化合物中，
[0019]R1为CH2‑
Ph并且R2为CH2‑
(2
‑
Cl
‑
Ph)，
[0020]R1为CH2‑
Ph并且R2为CH2‑
(2
‑
噻吩基)，
[0021]R1为CH2‑
Ph并且R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物，或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐，其中如果Y为苯基且Z为H，则X为3
‑
氟苯基
‑
甲基(化合物I/44)、3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/58)、4
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/62)、3
‑
氮杂环丁烷基(化合物I/90)、4
‑
哌啶基(化合物I/96)、3
‑
叠氮基苯基(化合物I/102)、4
‑
叠氮基苯基(化合物I/104)、(4
‑
二茂铁基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基(化合物I/121)或：(化合物I/123)；或者如果Y为3
‑
氟苯基且Z为H，则X为2
‑
碘二茂铁基(化合物I/52)、3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/60)、4
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/63)、3
‑
叠氮基苯基(化合物I/105)或4
‑
叠氮基苯基(化合物I/106)；或者如果Y为3,5
‑
二氟苯基且Z为H，则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/61)、4
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/64)、4
‑
叠氮基苯基(化合物I/107)、3
‑
叠氮基苯基(化合物I/127)、(4
‑
二茂铁基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基(化合物I/132)；或者如果Y为4
‑
(三氟甲基)苯基且Z为H，则X为或3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/68)；或者如果Y为3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基且Z为H，则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/73)；或者如果Y为3
‑
氟苯基甲基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/45)；或者如果Y为3
‑
(氨基甲基)苯基且Z为H，则X为4
‑
碘苯基(化合物I/59)、二茂铁基(化合物I/67)、4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/69)或二茂铁基甲基(化合物I/70)；或者如果Y为二茂铁基且Z为H，则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/65)；或者如果Y为二茂铁基甲基且Z为H，则X为3
‑
(氨基甲基)苯基(化合物I/66)；或者如果Y为3
‑
(甲氧基羰基氨基甲基)苯基且Z为H，则X为二茂铁基甲基(化合物I/71)或二茂铁基(化合物I/72)；或者如果Y为4
‑
氨基苯基且Z为H，则X为3
‑
氮杂环丁烷基(化合物I/91)或4
‑
哌啶基(化合物I/93)；或者如果Y为3
‑
氮杂环丁烷基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/92)；或者如果Y为4
‑
哌啶基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/94)或4
‑
氟苯基(化合物I/95)；
或者如果Y为3
‑
吡咯烷基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/97)或4
‑
氟苯基(化合物I/98)；或者如果Y为2
‑
吡咯烷基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/99)或4
‑
氟苯基(化合物I/100)；或者如果Y为4
‑
叠氮基苯基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/101)、3
‑
氟苯基(化合物I/108)、4
‑
氟苯基(化合物I/109)、4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/110)、3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/114)、4
‑
碘苯基(化合物I/115)、3,4,5
‑
三甲氧基苯基(化合物I/116)、4
‑
叠氮基苯基(化合物I/117)、3
‑
氮杂环丁烷基(化合物I/118)或4
‑
哌啶基(化合物I/119)；或者如果Y为3
‑
叠氮基苯基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/103)、4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/111)、3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/112)、4
‑
碘苯基(化合物I/113)或4
‑
氯苯基(化合物I/133)；或者如果Y为(4
‑
二茂铁基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)苯基且Z为H，则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/120)；或者如果Y为则X为2
‑
甲基苯基(化合物I/122)；或者如果Y为3,5
‑
二叠氮基苯基且Z为H，则X为4
‑
氯苯基(化合物I/138)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/139)；或者如果Y为3
‑
氰硫基苯基且Z为H，则X为4
‑
氯苯基(化合物I/142)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/143)；或者如果Y为3
‑
氰硒基苯基且Z为H，则X为4
‑
氯苯基(化合物I/145)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/146)。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐，其中如果Y为3
‑
氟苯基且Z为H，则X为4
‑
叠氮基苯基(化合物I/106)；或者如果Y为3,5
‑
二氟苯基且Z为H，则X为4
‑
叠氮基苯基(化合物I/107)；或者如果Y为3
‑
叠氮基苯基且Z为H，则X为4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/111)或4
‑
氯苯基(化合物I/133)；或者如果Y为3,5
‑
二叠氮基苯基且Z为H，则X为4
‑
氯苯基(化合物I/138)或4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/139)。3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐，其中如果Y为3,5
‑
二氟苯基且Z为H，则X为4
‑
叠氮基苯基(化合物I/107)；或者
如果Y为3
‑
叠氮基苯基且Z为H，则X为4
‑
(三氟甲基)苯基(化合物I/111)或4
‑
氯苯基(化合物I/133)。4.式(I)的化合物，或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或其药学上可接受的盐，作为药物使用其中如果Y为苯基且Z为H，则X为4
‑
氟苯基(化合物I/5)、3
‑
氟苯基(化合物I/8)、3,4,5
‑
三氟苯基(化合物I/9)、2,3,4
‑
三氟苯基(化合物I/29)、2
‑
氟
‑4‑
硝基苯基(化合物I/4...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：森梅威思大学，
类型：发明
国别省市：