青蒿酸合成青蒿素的方法技术

一种由青蒿酸合成青蒿素的方法。将青蒿酸还原成青蒿醇，再臭氧化成环状烯醚，再进行光氧化，用酸处理后得脱羰青蒿素，再进而用Ｊｏｎｅｓ试剂等氧化合成青蒿素。本方法产率较高，合成方法比较简便，条件也易于控制，是一条有实用价值的合成路线，适宜于扩大应用。本方法也可制得比青蒿素具有更高抗疟活性的脱羰青蒿素。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是属于有机化学中萜类化合物的合成方法。青蒿素是一个倍半萜内酯化合物，它具有速效和低毒，是能抗耐氯喹的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣的一个天然药物。青蒿素的一些衍生物，例如脱羰青蒿素则具有更高的效价。青蒿素存在于某些地区所产的青蒿(植物黄花蒿)中，而全球更广的地域所产的青蒿(包括我国北方地区)中则主要含青蒿酸。因此寻找由为一有实用价值的工作。近年来国内外也都开展了有关其合成的研究。许杏祥等曾报道(Tetrahedron，42，819(1986))由青蒿酸全合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素，合成路线较长，产率较低。M.Jung等也曾报道(Tet.lett.30，5973(1989))由青蒿酸还原成青蒿醇，再臭氧化制得环状烯醚，再用亚磷酸三苯酯-臭氧加合物处理，仅得产率为4%的脱羰青蒿素。本专利技术目的是为了寻找一条方法较简便，条件易于控制，产率较高及能适宜于扩大应用的从。本专利技术从共五步反应，见下列示意图 第一步反应是青蒿酸(化合物1)为起始原料，用重氮甲烷处理，也可用碘甲烷或在用酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在下，用硼氢化钠选择性还原，得双氢青蒿酸甲酯(化合物2)。第二步反应是将化合物2在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇(化合物3)。第一和第二步两步反应总产率可达90-96%。第三步反应是青蒿醇臭氧化生成环状烯醚(化合物4)。青蒿醇溶于甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲醇分别与后面三者氯代甲烷以1∶30到1∶1的体积比例组成的混合溶剂中，青蒿醇与所用溶剂量的比例是1毫克分子∶2-15毫升，反应温度0-170℃，最佳温度为-40～-80℃，通入臭氧到反应液变成蓝色，通氮气除去过量臭氧，然后加二甲硫醚破坏生成的过氧化物，并立即环化成环状烯醚、环状缩醛-酮(化合物5)及另一付产物。此三个化合物可通过层析分开，分得的化合物5可通过热解生成化合物4，即在二甲苯中用对甲苯磺酸催化回流，中和，浓缩，分离得化合物4。合计从化合物3到化合物4总产率可达72-82%。此二步反应也可不经分离而一步进行，即臭氧化后，粗产物抽干，直接于二甲苯中用对甲苯磺酸处理，也可得相似产率的化合物4。第四步反应是化合物4进行光氧化合成脱羰青蒿素(化合物6)。将化合物4溶于溶剂中，在光敏剂存在下，进行光照通氧气进行反应。溶剂可以是乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，化合物4与溶剂用量之比是1毫克分子∶20-80毫升。光敏剂可用玫瑰红、亚甲基蓝、血卟啉、竹红菌素等，光敏剂用量是化合物4的1%至5%(重量%)。光源可用钠光灯或带过滤装置的汞灯。反应温度0-170℃，最佳温度-40～-80℃。反应时间由薄层层析跟踪决定。反应生成物为二氧四环(Dioxetane)中间体，接着用酸处理，酸采用路易斯酸，如三氟化硼乙醚络合物，三氯化铝、二乙基氯化铝、四氯化钛、四异丙氧基钛及三氟甲磺酸三甲基硅酯等，环化烯醚与酸用量的克分子比例是1∶0.1-0.5。从而即可得脱羰青蒿素，产率可达64-70.3%。第五步反应是脱羰青蒿素在溶剂中氧化得青蒿素(化合物7)，产率可达90-96%。溶剂可用丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或由四氯化碳、氯仿或二氯甲烷与乙腈及水以1-5∶1-5∶1-5的体积比组成的混合溶剂，脱羰青蒿素与溶剂用量之比为1毫克分子∶10-20毫升。氧化剂是四氧化钌氧化体系(三价钌加过碘酸钠)或铬酸类氧化剂如铬酸-硫酸-丙酮氧化体系(Jones试剂)、铬酸吡啶盐(PDC)等。脱羰青蒿素与氧化剂用量的比例随氧化剂种类不同而不同。用三氯化钌加过碘酸钠作氧化剂时，是1毫克分子脱羰青蒿素∶0.03-0.1毫克分子三氯化钌∶4-10毫克分子过碘酸钠。用Jones试剂作氧化剂时，是1毫克分子脱羰青蒿素∶0.5-2毫升Jones试剂。用PDC作氧化剂时，脱羰青蒿素与PDC的克分子比例是1∶1-5。由此本专利技术从青蒿酸出发合成青蒿素方法的总产率可达35-53%，方法简便，条件也易于控制，为由青蒿酸合成青蒿素提供了一条有实用价值的合成路线，适宜于扩大应用。本方法也可用于合成脱羰青蒿素，总产率为41.5-55.3%，它是比青蒿素具有更高活性的抗疟药物。为了更好地理解本专利技术，现举例如下实例1 青蒿酸制备双氢青蒿酸甲酯10克青蒿酸溶于100毫升乙醚中，将等克分子量重氮甲烷的乙醚溶液，于0℃下滴入，直到黄色不褪，无气泡放出为止。抽干除去乙醚。将粗产物溶于150毫升甲醇中，加入818毫克氯化镍，在0～-10℃下将2.1克硼氢化钠分批加入，搅拌半小时后，在0℃下用5%盐酸破坏过量的硼氢化钠及生成的硼化镍，抽去甲醇，每次用30毫升二氯甲烷萃取五次，干燥，浓缩得双氢青蒿酸甲酯10.2克。实例2 双氢青蒿酸甲酯制备青蒿醇上例1中的粗产物10.2克溶于150毫升无水乙醚中，于室温搅拌下，将3.5克氢化铝锂分批加入，反应放热，搅拌5小时后，冰水冷却下，用10%盐酸破坏过量的氢化铝锂，每次用100毫升乙醚萃取五次，干燥，浓缩得白色固体青蒿醇9.1克。实例1和实例2两步总得率为96%。产物青蒿醇的熔点，IR，1HNMR，MS谱值都与文献报道值一致。实例3 青蒿醇制备环状烯醚(分步法)1.青蒿醇的臭氧化a)青蒿醇17克溶于由180毫升甲醇及800毫升二氯甲烷组成的混合溶剂中，在-78℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入二甲硫醚20毫升。升至室温，搅拌2小时后，去除溶剂，快速层析分离得环状烯醚3克(产率14.6%)及环状缩醛-酮12.6克(产率61.4%)。b)青蒿醇5.1克溶于由50毫升二氯甲烷及5毫升甲醇组成的混合溶剂中，在-78℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入二甲硫醚3毫升。升至室温，搅拌2小时后，去除溶剂，快速层析分离得环状烯醚1.02克(产率18.8%)及环状缩醛-酮4克(产率65.5%)。c)青蒿醇3克溶于100毫升甲醇中，在-40℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入二甲硫醚3毫升。升至室温，搅拌2小时后，去除溶剂，快速层析分离得环状烯醚300毫克(产率9.4%)及环状缩醛-酮2.30克(产率64.0%)。2.环状缩醛-酮热解制备环状烯醚5.63克环状缩醛-酮溶于150毫升二甲苯中，加入对甲苯磺酸40毫克，回流2小时。冷至室温，加入2毫升三乙胺中和，浓缩、层析分离得产物环状烯醚4.9克，产率98%。由此从青蒿醇制得环状烯醚总产率为由a)14.6%+61.4%×98%＝74.7%由b)18.8%+65.5%×98%＝82%由c)9.4%+64%×98%＝72%实例4 青蒿醇制备环状烯醚(一步法)20.5克青蒿醇溶于由15毫升甲醇及150毫升二氯甲烷组成的混合溶剂中，在-78℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入5毫升二甲硫醚。升到室温，搅拌2小时后，去除溶剂。粗产物溶于350毫升二甲苯中，加入50毫克对甲苯磺酸，回流2小时。冷至室温，加入3毫升三乙胺中和，浓缩，快速层析分离得环状烯醚17.4克，产率为79.2%。产物环状烯醚的光谱数据如下IR 1720，1660cm-11HNMR 6.07(1H，S)，3.5(1H，br)，1.45(3H，S，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由青蒿酸还原成双氢青蒿酸甲酯及青蒿醇，再氧化成环状烯醚及脱羰青蒿素合成青蒿素的方法，其特征是：Ａ．青蒿醇臭氧化成环状烯醚的反应在溶剂中进行，溶剂是为甲醇、氯仿、四氯碳或由甲醇与二氯甲烷、氯仿、四氯化碳组成的混合溶剂，青蒿醇与溶剂用量 比例是１毫克分子∶２－１５毫升，臭氧化反应温度是０－１７０℃，臭氧化反应可以分步或一步进行：ａ．分步反应臭氧化后分离得环状烯醚及环状缩醛－酮，将此环状缩醛－酮在二甲苯中加入对甲苯磺酸热解得环状烯醚，ｂ．一步反应臭氧化后直接于二甲苯中 加入对甲苯磺酸加热回流得环状烯醚，Ｂ．环状烯醚溶于溶剂中，在光敏剂存在下进行光照，通氧气进行氧化，再用酸处理得脱羰青蒿素，溶剂是乙腈，四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，环状烯醚与溶剂使用量之比例是１毫克分子∶２０－８０毫升，光敏剂是玫瑰红、亚 甲基蓝、血卟啉、竹红菌素等，其用量是环状烯醚的１％至５％（重量％），反应温度是０－－１７０℃，酸是路易斯酸，如三氟化硼乙醚络合物，三氯化铝、二乙基氯化铝、四氯化钛、四异丙氧基钛及三氟甲磺酸三甲基硅酯等，环状烯醚与路易斯酸用量的克分子比例是１∶０．１－０．５，Ｃ．脱羰青蒿素在溶剂中用氧化剂氧化得青蒿素，溶剂是丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或由四氯化碳、氯仿或二氯甲烷与乙腈所组成的混合溶剂，脱羰青蒿素与溶剂用量比例为１毫克分子∶１０－２０毫升，氧化剂是四氧 化钌氧化体系（三价钌加过碘酸钠）或铬酸类氧化剂，如铬酸－硫酸－丙酮氧化体系（Ｊｏｎｅｓ试剂）、铬酸吡啶盐（ＰＤＣ）等，脱羰青蒿素与氧化剂用量比例是：ａ．脱羰青蒿素∶三氯化钌：过碘酸钠（克分子比）＝１∶０．０３－０．１∶４－１０ｂ．脱 羰青蒿素：Ｊｏｎｅｓ试剂＝１毫克分子∶０．５－２毫升ｃ．脱羰青蒿素：ＰＤＣ（克分子比）＝１．１－５。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶斌，吴毓林，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]